Lupus systémique. Syndrome des anti-phospholipides Vascularites

N° 193. Connaître les principaux types de vascularite systémique, les organes cibles, les outils diagnostiques et les moyens thérapeutiques
N° 194. Lupus systémique. Syndrome des anti-phospholipides (SAPL)

Lupus systémique

I. Définition (A)

Le lupus systémique (LS) est une maladie systémique auto-immune :

systémique car il peut toucher plusieurs organes ;

auto-immune car cette maladie est secondaire à une activation du système immunitaire contre les antigènes du soi ;

polymorphe : sa présentation clinique est variable d’un patient à l’autre et au cours du temps chez un même patient.

II. Prévalence et population concernée (B)

Le LS est une des connectivites les plus fréquentes mais demeure une maladie rare :

prévalence du lupus : 40 pour 100 000 ;

’atteinte rénale concerne environ 40 % des patients atteints de lupus.

Le LS survient 9 fois sur 10 chez la femme. Il débute généralement chez la femme en période d’activité ovarienne (fréquence maximum entre 10 et 40 ans).

III. Principales atteintes viscérales du lupus systémique (B)

Chaque atteinte peut inaugurer la maladie, ou apparaître au cours de l’évolution. L’atteinte peut être monosymptomatique, ou au contraire polyviscérale.

Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques. Les manifestations cliniques et biologiques ont permis d’établir des critères conçus pour la classification des patients dans le groupe patients avec lupus systémique (les plus récents sont ceux proposés en 2019 par les sociétés américaine et européenne de rhumatologie. Ils sont proposés à titre indicatif dans le paragraphe «  Pour en savoir plus  » en fin de chapitre). Pour retenir le diagnostic de LS on doit réunir des manifestations cliniques attribuées à la maladie ET des auto-anticorps liés à la maladie : des anticorps antinucléaires, de spécificités variables dont certaines sont spécifiques du LS (cf. § dédié).

La présentation la plus classique associe des signes généraux, une atteinte cutanée et articulaire, et la présence d’auto-anticorps.

A. Signes généraux

Fièvre.

Anorexie-amaigrissement.

Asthénie.

B. Manifestations cutanées (A)

Les manifestations cutanées sont présentes dans 50-80 % des cas. Elles inaugurent l’affection une fois sur quatre. On distingue les lésions cutanées du LS (lupus aigu et lupus subaigu) des lésions du lupus cutané chronique (lupus discoïde, lupus tumidus, lupus engelure et paniculite lupique) qui est une maladie essentiellement dermatologique.

[violet]1. Les lésions cutanées les plus fréquentes du lupus systémique[/violet]

Photosensibilité.

Éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse, finement squameuse, non prurigineuse, prédominant sur les zones exposées (visage, décolleté, membres).

L’éruption malaire en vespertilio (chauve-souris) ou en ailes de papillon est la manifestation cutanée la plus évocatrice du LS (figure 1).

Figure 1. L’éruption malaire en vespertilio (chauve-souris)
ou en ailes de papillon (A)

Une alopécie diffuse plus ou moins marquée avec cheveux fins et fragiles est fréquente.

Ulcérations buccales, génitales.

Signes de vascularite ou de thrombose (SAPL) : purpura, nécrose distale des extrémités, livedo, ulcère…

[violet]
2. Les lésions cutanées du lupus chronique (non systémique), exemple du lupus discoïde[/violet]

Érythème circonscrit avec un aspect papulo-squameux en périphérie et dont le centre subit une évolution atrophique (figure 2). Ces lésions, uniques ou multiples, bien limitées, siègent surtout au visage, au cou et aux épaules.

Le lupus discoïde du cuir chevelu peut être responsable d’une alopécie cicatricielle (en plaque).

L’évolution est chronique, marquée de poussées souvent liées à l’exposition solaire.

L’association au lupus systémique est possible.

Figure 2. Lupus discoïde

C. Manifestations articulaires (B)

Elles sont présentes dans 80 % des cas.

Il peut s’agir de simples arthralgies ou d’arthrites vraies non érosives.

Souvent bilatérales et symétriques.

Par ordre de fréquence : doigts (interphalagiennes proximales, métacarpo-phalangiennes, Interphalagiennes distales possible) > poignet > genoux > chevilles > coudes > épaules.

Les déformations sont rares ; elles sont dues à des luxations (et non à une destruction) qui peuvent simuler celles de la polyarthrite rhumatoïde (mains de Jaccoud).

Les radiographies ne montrent pas de destruction articulaire.

D. Manifestations cardiovasculaires (B)

Syndrome de Raynaud (20-30 % des cas).

Péricardite.

Myocardite : trouble du rythme, trouble de la conduction, insuffisance cardiaque.

Endocardite : endocardite dite de Liebmann et Sacks. Très souvent associée à la présence d’anticorps anti-phospholipides (AP). Elle peut se compliquer d’une greffe oslérienne.

HTA, surtout en cas d’atteinte rénale du lupus ou du syndrome des APL.

Phlébo-thromboses, compliquant un SAPL, un syndrome néphrotique, ou une autre thrombophilie.

Athérosclérose accélérée favorisée par la corticothérapie, le syndrome inflammatoire, voire les anticorps anti-phospholipides. Survient après plusieurs années d’évolution de la maladie. L’insuffisance coronarienne est au premier plan.

E. Sérites (B)

Inflammation des séreuses : exsudat lymphocytaire.

Pleurésie.

Péricardite.

F. Manifestations neurologiques (B)

Atteinte neurologique : convulsion ou psychose.

G. Manifestations rénales (A)

[rouge]Souvent grave, l’atteinte rénale peut mettre en jeu pronostics rénal et vital[/rouge].

Parfois, elle est inaugurale.

La fréquence de l’atteinte rénale est estimée autour de 20-40 % en France.

La fréquence de l’atteinte rénale est accrue au cours du lupus présentant des signes d’activité immunologique (titres d’anticorps anti-ADN élevés, hypocomplémentémie de consommation par la voie classique : baisse du C4, du C3 et du CH50).

L’atteinte rénale du lupus est glomérulaire.

L’atteinte rénale est le plus souvent asymptomatique. Sa détection est basée sur la recherche d’une protéinurie qui doit être systématiquement recherchée par une bandelette urinaire ou une évaluation du rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon d’urine tous les 6 mois au cours du suivi d’une maladie lupique.

Il faut rechercher systématiquement une maladie lupique lorsqu’un syndrome glomérulaire est découvert chez une femme en période d’activité ovarienne +++.

[rouge]Sa présentation associe : protéinurie glomérulaire ± hématurie ± insuffisance rénale ± HTA :[/rouge]

au moins une protéinurie glomérulaire (parfois minime : significative dès 0,5 g/g de créatininurie ou 0,5 g/j) ;

dans 30 % des cas, la glomérulopathie lupique est révélée par un syndrome néphrotique presque toujours impur (hématurie et/ou HTA et/ou insuffisance rénale), pouvant s’associer à des œdèmes ;

une hématurie microscopique est fréquente (80 %) ;

un syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive peut être observé.
Il y a plusieurs formes histologiques dont la sévérité est variable et influant sur la prise en charge thérapeutique (cf. § dédié).

Une néphropathie lupique démontrée par une biopsie rénale associée à des anticorps antinucléaires ou des anticorps anti-ADN suffit à porter le diagnostic de lupus systémique.

IV. Anomalies biologiques du lupus systémique

A. Auto-anticorps (A)

Les anticorps anti-noyaux (FAN = facteurs antinucléaires) : ils sont détectés par immunofluorescence indirecte sur des coupes de foie de rat ou sur des cellules tumorales humaines (Hep-2) en culture (figure 3). La fluorescence peut être homogène, périphérique ou mouchetée. Leur présence à titre significatif (> 1/80e) est constante mais peu spécifique du lupus. En effet, ces anticorps sont retrouvés dans de nombreuses autres pathologies dysimmunitaires. Ils ont une valeur diagnostique mais sont de peu d’intérêt au cours du suivi (titre non corrélé aux poussées).

La présence d’anticorps anti-ADN natif (anti-ADN double brin ou bicaténaire) est moins fréquente (60-85 %) mais très spécifique du LS. Ils se recherchent par le test radio-immunologique de FARR, l’immunofluorescence sur Crithidia luciliae, ou en test ELISA. Leur titre s’élève avec l’activité du lupus et en particulier l’atteinte rénale. Ils constituent un outil de suivi, et en particulier de l’atteinte rénale.

Les anticorps anti-Sm sont peu fréquents (30 %) mais très spécifiques du lupus.

De nombreux autres anticorps non spécifiques du lupus peuvent être rencontrés :

anticorps anti-antigène nucléaires solubles (comprenant les anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP…) ;

anticorps antiphospholipides (anticoagulant circulant, anticardiolipines, anti-b2 GPI), anti-erythrocytes (test de Coombs +), anti-plaquettes etc. (B)

Figure 3. Détection d’anticorps anti-nucléaire par immunofluorescence indirecte sur une culture de cellule Hep-2

B. Complément (B)

Les poussées lupiques sont très souvent associées à une activation de la voie classique du complément : chute du C4, du C3 et du CH50. Leur dosage est donc un outil de suivi.

C. Manifestations hématologiques biologiques (B)

Anémie :

inflammatoire ;

hémolytique avec Coombs positif (rare) ;

microangiopathie thrombotique (très rare) ;

érythroblastopénie (très rare).

Leucopénie ; Le plus souvent il s’agit d’une lymphopénie.

Thrombopénie aiguë, périphérique :

auto-immune avec test de Dixon positif ;

microangiopathie thrombotique (très rare).

Syndrome d’activation macrophagique.

V. Anatomie pathologique cutanée et rénale (B)

A. Biopsie cutanée (non systématique, mais si doute diagnostique)

L’immunofluorescence directe permet de mettre en évidence une «  bande lupique  », soit des dépôts d’IgG et de complément à la jonction dermo-épidermique dans 50-100 % des cas lorsque la biopsie est réalisée en peau malade, et dans 50 % des cas en peau saine non exposée. En peau saine, cet examen est très discriminatif et peut-être un outil du diagnostic (figure 4).

Figure 4. Dépôts d’IgG à la jonction dermo-épidermique (lupus band test)

B. Biopsie rénale

L’indication de la ponction biopsie rénale

Au cours d’une maladie lupique, la présence :

d’une protéinurie ≥ 0,5 g/j (ou 0,5 g/g de créatininurie) ;

et/ou d’une insuffisance rénale ;

doit faire réaliser une ponction biopsie rénale (PBR) dont l’indication doit être portée ou confirmée par un néphrologue (HAS 2022).

Néphropathies lupiques

La PBR permettra d’identifier l’une des 6 classes de glomérulonéphrite lupique. Chaque classe a un pronostic et un traitement différent. Elles sont résumées dans le tableau 1 et les lésions principales dans les figures 5 et 6.

Tableau 1. Classification des GN lupiques d’après l’ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) 2003

_{MO = Microscopie optique, IF : immunofluorescence, SN = syndrome néphrotique, GN = glomérulonéphrite, IR = insuffisance rénale, GNRP : syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive, IRC : insuffisance rénale chronique, MMF : mycophénolate mofétil.}

VI. Évolution (B)

Le LS est une maladie chronique qui évolue par poussées de gravité variable, l’atteinte rénale étant souvent associée à des formes plus agressives.

Les poussées peuvent être déclenchées par l’exposition solaire, les œstrogènes,
les grossesses, certaines infections et peut-être le stress.

Le traitement des poussées permet la rémission. Les phases de rémission sont plus ou moins longues.

La maladie est plus sévère en cas :

de début pédiatrique ;

chez les sujets non caucasiens ;

chez les hommes.

L’activité de la maladie s’atténue après la ménopause ou le recours à un traitement de suppléance de l’insuffisance rénale (dialyse, transplantation rénale).

Sans traitement, le lupus systémique met en jeu le pronostic vital. Historiquement les glomérulonéphrites prolifératives (classe IVA d’aujourd’hui) étaient associées à une mortalité > 90 % 2 ans après leur diagnostic.

Actuellement le taux de survie à 5 ans est supérieur à 90 %. Le taux de survie à 20 ans est de 80 %.

Les causes de mortalité précoce sont :

poussées lupiques incontrôlées ;

thromboses (sapl) et autres manifestations cardiovasculaires (athérosclérose) ;

infections (complication du traitement) ;

l’atteinte neurologique centrale (neurolupus)

La principale cause de mortalité à long terme est cardiovasculaire. L’athérosclérose accélérée est en partie liée à l’utilisation des corticoïdes. Viennent ensuite les cancers et les infections.

VII. Principes du traitement (B)

Le traitement doit être adapté à la forme clinique et à la sévérité de la maladie. Il doit être efficace et le moins toxique possible. Les formes viscérales graves doivent être traitées rapidement et efficacement de façon à limiter les séquelles et le décès. Tout traitement immunosuppresseur excessif devra être évité.

A. Traitement de fond et traitement des formes mineures cutanéo-articulaires (B)

Il repose sur les anti-malariques de synthèse ; hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) qui nécessite une surveillance ophtalmologique. L’atteinte articulaire est accessible aux AINS en l’absence d’atteinte rénale associée.

En cas de résistance de l’atteinte articulaire au traitement AINS-hydroxychloroquine, une corticothérapie complémentaire à faible dose est associée.

En cas de résistance de l’atteinte cutanée au traitement par hydroxychloroquine, un traitement dermatologique spécifique est associé (ex : thalidomide).

Hydroxychloroquine et corticothérapie à faible posologie constituent le traitement de fond pour contrôler et prévenir les rechutes de ces formes ainsi que celle des formes plus sévères.

B. Le traitement des formes viscérales sévères (B)

Le pronostic du lupus est le plus souvent lié à la sévérité de l’atteinte rénale. Le traitement des formes graves du lupus est calqué sur celui des atteintes rénales.

Traitement des atteintes rénales sévères (cf. tableau 1)

Seules les GN avec des lésions actives (IIIA, IIIA/C, IVA, IVA/C) nécessitent un traitement d’induction puis un traitement d’entretien. Les GN de classe IIIC et IVC sont cicatricielles et ne nécessitent pas de traitement spécifique.

Le traitement d’induction pour les classes III et IV comportant des lésions actives a pour objectif la rémission définie par l’amélioration de l’insuffisance rénale et la disparition de la protéinurie. Il comporte l’association de corticoïdes à fortes doses (prednisone per os 0,5 à 1 mg/kg/j) et parfois des perfusions intraveineuses de methylprednisolone (15 mg/kg) à un immunosuppresseur (Mycophénolate Mofétil ou cyclophosphamide).

Le traitement d’entretien par mycophénolate mofetil ou azathioprine a pour objectif la prévention des récidives.

L’efficacité des traitements est potentialisée par l’hydroxychloroquine.

Pronostic des atteintes rénales sévères

20-30 % des néphropathies lupiques évoluent vers l’insuffisance rénale terminale.

Actuellement la mortalité associée aux GN de classe III et IVA est de moins de 15 % à 10 ans.

C. Les traitements et mesures associés

Prévenir l’exposition aux facteurs déclenchant des poussées : photoprotection +++, pas d’œstrogène, grossesse déconseillée avant l’obtention d’une rémission prolongée.

Prévention des complications de l’immunodépression (vaccination contre le pneumocoque, contre la grippe, contre la COVID, traitement des foyers infectieux).

Prévention des complications de la corticothérapie (régime désodé et sans sucre rapide, vitamine D + calcium ± biphosphonate).

Contraception sans œstrogène : progestatifs (acétate de chlomadinone) en période de poussée ou en cas d’utilisation de médicament tératogène (thalidomide, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, IEC, ARA2…), voire dispositifs intra-utérins.

Les traitements par mycophénolate mofétil et cyclophosphamide nécessitent une information concernant les risques tératogènes du produit et la nécessité d’une contraception efficace est obligatoire.

Programmation et encadrement des grossesses.

Prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, dyslipidémie, tabac).

Soutien psychologique.

Déclaration ALD 30

Information des patients et de leurs familles (consultation d’annonce d’une maladie chronique).

Éducation thérapeutique (informer des risques de l’arrêt intempestif du traitement ; des signes d’une poussée ; des situations nécessitant le recours au spécialiste).