Item N° 201. Transplantation d’organes : aspects épidémiologiques et immunologiques ; principes de traitement ; complications et pronostic ; aspects éthiques et légaux. Prélèvements d’organes et législation
| Rang | Rubrique | Intitulé | Descriptif |
|---|---|---|---|
| A | Définition | Donneurs potentiels | |
| A | Définition | Tissus et organes transplantés | |
| B | Éléments physiopathologiques | Connaître les principales règles de compatibilité immunologique nécessaire pour envisager une transplantation d’organe : groupe sanguin et tissulaire (HLA) | |
| B | Prévalence, épidémiologie | Connaître les aspects épidémiologiques, les résultats des transplantations d’organe et l’organisation administrative | Notion de pénurie d’organes (ratio Greffes/receveurs en attente), savoir le rôle de l’agence de biomédecine |
| A | Définition | Connaître les grands principes de la loi de bioéthique concernant le don d’organe | Savoir les trois grands principes éthiques du don d’organe : consentement/gratuité/anonymat |
| A | Définition | Connaître la définition de la mort encéphalique | |
| B | Diagnostic positif | Connaître les critères de mort encéphalique | |
| B | Prise en charge | Connaître les principales classes d’immunosuppresseurs utilisés en transplantation d’organe | |
| B | Diagnostic positif | Connaître les particularités diagnostiques de la mort encéphalique. Le donneur à cœur arrêté | |
| A | Définition | Connaître les principes éthiques et légaux en matière de don d’organes | |
| A | Prise en charge | Donneur vivant : principes |
I. Tissus et organes transplantés : définitions (A)
La transplantation est indiquée en cas de défaillance vitale d’un organe.
Le tableau 1 résume les principales situations au cours desquelles une transplantation est envisagée.
Tableau 1. Principales indications des transplantations
| Organe transplanté | Indication |
|---|---|
| Rein | Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 mL/min) Transplantation avant (transplantation préemptive) ou après mise en dialyse |
| Foie | Cirrhose avec insuffisance hépatocellulaire de grade Child C Hépatocarcinome en fonction du nombre et de la taille des tumeurs Hépatite fulminante Correction d’un déficit enzymatique |
| Cœur | Myocardiopathies sévères Cardiopathies primitives ou ischémiques avec insuffisance cardiaque de stade fonctionnel NYHA à 4 |
| Pancréas | Diabète type 1 (souvent pancréas + rein) |
| Poumons | Mucoviscidose Fibroses pulmonaires Hypertension pulmonaire primitive Emphysème, BPCO |
| Intestins | Insuffisance intestinale (maladie constitutionnelle, malformation congénitale, syndrome du grêle court, maladies inflammatoires) |
II. Connaître les principales règles de compatibilité immunologiques nécessaire pour envisager une transplantation d’organe : groupe sanguin et tissulaire (HLA) (B)
Les transplantations d’organes sont faites en tenant compte de :
la compatibilité dans le système des groupes sanguins ABO (des transplantations dites ABO-incompatibles sont néanmoins envisageables dans certaines circonstances) ;
la compatibilité dans le système des groupes tissulaires HLA ;
Le groupe rhésus n’est quant à lui pas pris en compte.
La compatibilité tissulaire s’évalue par :
le typage HLA du donneur et du receveur ;
la recherche d’anticorps anti-HLA chez le receveur (qui peuvent être développés après une grossesse, une transfusion ou une transplantation antérieure). La présence de ces anticorps définit le caractère immunisé du patient. L’importance de l’immunisation peut retarder l’accès à la greffe ; la recherche d’anticorps anti-HLA est recommandée tous les 3 mois pendant la période d’attente de greffe. L’immunisation anti-HLA du patient candidat à une greffe est un facteur de risque majeur de rejet en post-transplantation ;
le test du cross-match juste avant la transplantation. Le test du cross-match réalisé de façon systématique avant la transplantation, identifie dans le sérum du receveur la présence d’anticorps cytotoxiques dirigés contre les antigènes du donneur. Ce test consiste à incuber en présence de complément les lymphocytes du donneur (prélèvement de ganglion) et le sérum du receveur. En cas de lyse des cellules, le cross-match est positif et contre indique la transplantation rénale ; en l’absence de lyse cellulaire, le test est négatif, rendant possible la transplantation rénale.
Les acteurs principaux de la réaction allo-immune sont :
chez le donneur : le complexe majeur d’histocompatibilité à la surface des cellules du greffon ;
chez le receveur : les lymphocytes T (qui jouent un rôle majeur dans le rejet cellulaire au cours duquel les lymphocytes T activés infiltrent le greffon et attaquent l’épithélium tubulaire) ; lymphocytes B (qui jouent un rôle majeur dans le rejet humoral où les anticorps anti-HLA ciblent l’endothélium des capillaires péri-tubulaires et glomérulaires).
III. Aspects épidémiologiques, résultats des transplantations d’organes et organisation administrative (B)
A. Aspects épidémiologiques
Il y a en France une pénurie d’organes. Les besoins excèdent largement les possibilités de transplantation. Un patient sur 4 pourra espérer être transplanté dans l’année.
L’évolution du nombre total de candidats inscrits dans l’année donne une idée de la progression des inscriptions pour une transplantation d’organes : 14 537 en 2009, 24 791 en 2018, soit un gain de 70 % en 10 ans.
Le nombre d’organes transplantés peut être utilisé comme indicateur d’activité de greffe (tableau 2). L’augmentation de cette activité se confirme puisqu’il y a eu 5 805 transplantations d’organes en 2018, alors qu’il y en avait eu 4 580 en 2009, soit un gain de 27 % en 10 ans.
Tableau 2. Accès à la transplantation des principaux organes (2019)
| Transplantation | Rein | Foie | Cœur | Pancréas | Poumon | Cœur }} − Poumon | Intestin | TOTAL |
| Nombre d’inscrits au 1er janvier 2019 sur liste d’attente active | 8 075 | 736 | 258 | 105 | 119 | 12 | 1 | 9 306 |
| Nouveaux inscrits dans l’année 2019 | 5 612 | 1 875 | 574 | 108 | 462 | 16 | 1 | 8 648 |
| Nombre total de candidats dans l’année 2019 | 20 849 | 3 397 | 945 | 334 | 601 | 31 | 3 | 26 160 |
| Nombre de patients transplantés en 2019 (dont donneurs vivants) | 3 643 (510) | 1 356 (19) | 425 | 84 | 384 | 9 | 0 | 5 901 (529) |
| Nombre de patients décédés en liste d’attente en 2019 | 498 | 203 | 62 | 11 | 14 | 3 | 0 | 791 |
Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2020 de l’Agence de la Biomédecine (les chiffres de 2019 ont été retenus plutôt que ceux de 2020/2021 impactés par la crise COVID).
B. Résultats
La transplantation prolonge et améliore la vie d’un nombre croissant de patients qui présentent une défaillance terminale d’un ou de plusieurs organes.
Les résultats de la transplantation d’organes sont exprimés en survie actuarielle, calculée pour la survie de l’organe transplanté (tableau 3) et pour la survie du receveur (tableau 4).
La survie actuarielle varie selon les organes transplantés.
Tableau 3. Survie des greffons (arrêt de fonction et/ou décès)
| Survie du greffon | Rein (2009-2011) |
Foie (1re greffe) (2007-2019) |
Cœur (2009-2012) |
Poumon Bi (2008-2010) |
Cœur – Poumons (2000-2016) |
Pancréas – Rein (2007-2019) |
Pancréas isolé 2007-2019) |
| à 1 an ( %) | 96,0 | 92,6 | 77,0 | 77,1 | 63,0 | 85,5 | 80,0 |
| à 10 ans ( %) | 59,8 | NO | 56,9 | 42,6 | 37,0 | 62,8 | NO |
NO : non observable
Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2020 de l’Agence de la Biomédecine.
Tableau 4. Survie des receveurs
| Survie des receveurs | Rein (2009-2011) | Foie (2007-2010) | Cœur (2004-2019) | Poumon Bi (2004-2019) | Cœur – Poumons (2007-2013) |
|---|---|---|---|---|---|
| à 1 an ( %) | 96,8 | 84,9 | 75,4 | 80,9 | 67,2 |
| à 10 ans ( %) | 74,7 | 60,0 | 55,3 | NO | 42,6 |
NO : non observable
Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2020 de l’Agence de la Biomédecine.
C. Organisation administrative
L’organisation administrative de l’activité de transplantation d’organe repose sur l’Agence de la Biomédecine dont les missions sont :
de gérer la liste nationale des malades en attente de transplantation ;
de coordonner les prélèvements d’organes, la répartition et l’attribution des organes prélevés ;
d’assurer l’évaluation des activités médicales des équipes de transplantation ;
de gérer le registre national des refus (RNR) au prélèvement ;
de promouvoir la recherche en transplantation ;
de promouvoir le don d’organes.
L’Agence de la Biomédecine assure la gestion de la liste des patients inscrits sur la liste d’attente de transplantation, la répartition et l’attribution des greffons selon un système de scores.
Règles d’attribution :
les principes d’appariement suivent des critères médicaux (exemple : groupe sanguin ABO, compatibilité HLA, temps d’ischémie froide le plus court possible) ou des critères d’équité (exemple : durée d’attente). Ces principes varient en fonction des organes : ainsi les critères de taille du donneur et du receveur sont importants en transplantation d’organes thoraciques ou de foie ;
l’attribution des organes obéit à des règles qui répondent aux deux principes d’utilité (efficacité) et de justice (équité). Le patient doit être inscrit sur la liste nationale d’attente gérée par l’Agence de la Biomédecine pour se voir attribuer un greffon ;
s’y associent des critères de priorités qui dépendent de l’urgence de la transplantation (ex : hépatite fulminante) et de la difficulté à trouver un receveur compatible (ex : receveur hyperimmunisé) ;
un système de score, intégrant les paramètres d’appariement entre donneur et receveur potentiel, est calculé à chaque greffon disponible et permet d’attribuer le greffon.
IV. Grands principes de la loi de bioéthique concernant le don d’organe : définition (A)
Le don d’organe est encadré par 3 grands principes éthiques inscrits dans la loi de bioéthique :
le consentement présumé ;
la gratuité du don ;
l’anonymat entre le donneur et le receveur.
Les prélèvements d’organes de donneurs en état de mort encéphalique sont actuellement régis par les lois de bioéthique de 1994, qui repose sur le principe du consentement présumé ainsi formulé : « le prélèvement d’organes peut être envisagé dès lors que la personne n’a pas fait connaître de son vivant, son refus d’un tel prélèvement » (tableau 5). Toutefois, il est stipulé que « si le médecin n’a pas directement connaissance de la volonté du défunt, il doit s’efforcer de recueillir le témoignage de ses proches ».
De plus, il existe un registre national des refus géré par l’Agence de la Biomédecine dans lequel les personnes opposées au prélèvement d’organes peuvent signifier leur refus de leur vivant, registre qui sera automatiquement interrogé avant toute procédure de prélèvement.
Depuis le 1er janvier 2017, tous les défunts diagnostiqués en mort encéphalique sont considérés comme donneurs par défaut. Si une personne s’oppose de son vivant au prélèvement, elle doit s’inscrire sur le registre national des refus ou transmettre à ses proches un témoignage oral ou écrit. Les proches peuvent témoigner du refus, mais ils doivent signer un document officiel certifiant le refus du défunt.
Le taux d’opposition au prélèvement en France est estimé à 32 %.
Tableau 5. Les lois importantes régissant l’activité de transplantation
| Texte | Contenu |
|---|---|
| Circulaire Jeanneney (1968) | Définition des critères de mort cérébrale |
| Loi Caillavet (1976) | Consentement présumé pour le donneur décédé Choix librement et expressément consenti pour le donneur vivant |
| Loi de bioéthique (1994) | Donneurs vivants majeurs et apparentés (père/mère, fils/fille, frère/sœur) Donneurs décédés non-inscrits au registre national des refus (consentement implicite, témoignage demandé à la famille) Création de l’Établissement français des Greffes (EfG) |
| 1re révision de la loi de bioéthique (2004) | Élargissement du cercle des donneurs vivants : son père, sa mère, son conjoint, son frère ou sa sœur, son fils ou sa fille, un grand‑parent, son oncle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjoint de son père ou de sa mère, toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans avec le receveur Comités donneurs vivants avant la greffe Suivi annuel des donneurs vivants après la greffe |
| 2e révision de la loi de bioéthique (2011) | Élargissement du cercle des donneurs vivants : toute personne apportant la preuve d’un lien affectif étroit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur dons croisés de reins limités à deux couples donneurs-receveurs Protection sociale des donneurs vivants |
| 3e révision de la loi de bioéthique (2021) | Dons croisés de reins limités à six couples donneurs-receveurs |
V. Les différents types de donneurs (A)
Il existe 3 catégories de donneurs d’organe :
les donneurs en état de mort encéphalique qui représentent la majorité des donneurs (tableau 6) ;
les donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC). Cette source de donneurs, très utilisée dans certains pays et depuis de nombreuses années est plus récente en France. L’activité de transplantation à partir de donneurs ayant présenté un arrêt circulatoire survenant en réanimation dans les suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives est néanmoins en augmentation. Actuellement, seuls les reins et les foies sont pour prélevés à partir de ces donneurs ;
les donneurs vivants.
A. Le donneur en état de mort encéphalique (A)
La principale source de donneurs d’organes solides est constituée des donneurs en état de mort encéphalique. La France a été le premier pays à encadrer la définition de la mort encéphalique (tableau 6).
Les critères de la mort encéphalique sont très rigoureux et ont été encore renforcés et précisés par un décret du 2 décembre 1996 (tableau 6). Les médecins établissant le constat de la mort cérébrale et ceux qui effectuent le prélèvement ne peuvent appartenir à la même équipe et doivent faire partie de services distincts.
Tableau 6. Définition de la mort encéphalique (rang A) et critères diagnostiques (rang B)
| Définition | Destruction définitive et irréversible de l’encéphale |
| Critères cliniques | Absence totale de conscience et d’activité motrice spontanée Abolition de tous les réflexes du tronc cérébral Absence totale de ventilation spontanée vérifiée par une épreuve d’hypercapnie |
| Critères paracliniques | 2 électro-encéphalogrammes nuls et aréactifs pendant 30 minutes réalisés à 4 heures d’intervalle Ou bien angiographie cérébrale objectivant l’arrêt de la circulation encéphalique |
B. Le donneur à cœur arrêté (B)
La loi française permet depuis le 2 août 2005 le recours à des donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC). Le décret n° 2005-949 relatif aux conditions de prélèvement des organes, des tissus et des cellules autorise en effet les prélèvements « sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant ».
En France, cette nouvelle autorisation a d’abord conduit en 2005 au prélèvement de reins de donneurs ayant présenté un arrêt cardiaque extra-hospitalier dit « non contrôlé », puis récemment, en 2014, aux donneurs DDAC ayant présenté un arrêt circulatoire survenant en réanimation dans les suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives.
Une fois la preuve du décès obtenue par l’enregistrement d’une durée de 5 min d’un électrocardiogramme sans complexes QRS ou avec des complexes agoniques < 5 par min, un procès-verbal de décès est établi, permettant l’interrogation immédiate du registre national de refus (RNR) obligatoire avant de débuter toute procédure de prélèvement d’organes.
C. Le donneur vivant : principes de prise en charge (A)
La pénurie d’organes a conduit progressivement à élargir le cercle des donneurs vivants dont le cadre réglementaire est régi par les lois de Bioéthique (tableau 5).
Le cercle de donneurs vivants potentiels comporte : apparenté (famille élargie), conjoint, toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans avec le receveur, toute personne apportant la preuve d’un lien affectif étroit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur ; don croisé.
La transplantation à donneur est essentiellement développée en transplantation rénale (15,2 % en 2018) et à en moindre degré en transplantation hépatique (1 % en 2018).
Le projet de transplantation rénale avec donneur vivant comporte plusieurs avantages :
il rend possible la réalisation de transplantations imposant une préparation spécifique du receveur avant la greffe comme les transplantations ABO-incompatibles entre donneur et receveur ou la désensibilisation du receveur portant un anticorps anti-HLA dirigé contre un antigène HLA du donneur ;
il offre une meilleure survie à long terme de l’organe transplanté ;
il constitue un moyen puissant de lutte contre la pénurie de greffons ;
il réduit l’attente du receveur ;
le projet de transplantation rénale avec donneur vivant rend possible la réalisation d’une transplantation préemptive, c’est-à-dire réalisée avant que le receveur n’ait dû débuter l’épuration extrarénale.
L’évaluation médicale pré-don s’assure de l’absence de pathologies sous-jacentes et cherche à minimiser les risques encourus par le donneur.
En amont de la transplantation, la protection des futurs donneurs est assurée par :
le comité Donneurs vivants qui autorise ou non le prélèvement et s’assure que le donneur vivant est libre de sa décision ;
le président du tribunal de grande instance qui vérifie que le consentement est libre et éclairé et qui s’assure que le don est conforme aux conditions fixées par la loi.
VI. Les principales classes d’immunosuppresseurs utilisées en transplantation d’organe (B)
L’immunosuppression est destinée à :
prévenir le rejet aigu à la phase initiale (traitement d’induction) ;
prévenir les rejets après la phase initiale (traitement d’entretien) ;
traiter les rejets aigus (traitement curatif).
En l’absence de traitement immunosuppresseur, le rejet d’un organe allogénique est inéluctable. Toute la difficulté consiste à donner la dose adéquate de façon à prévenir le rejet tout en évitant les complications toxiques, infectieuses et néoplasiques liées à un excès d’immunosuppression.
Certaines règles doivent être observées :
ne jamais arrêter le traitement immunosuppresseur ;
utiliser un monitoring pharmacologique pour les immunosuppresseurs à marge thérapeutique étroite pour les maintenir dans la fourchette thérapeutique par le dosage de la concentration sanguine ;
prendre en compte les interférences médicamenteuses, en particulier avec les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4.
Les immunosuppresseurs ont pour principales cibles l’activation et la prolifération lymphocytaire T selon différents niveaux d’action résumés dans le tableau 7. Dans de rares cas, en particulier au cours de la prévention ou du traitement des rejets humoraux, des immunosuppresseurs ciblant le lymphocyte B y sont associés.
Les protocoles d’immunosuppression sont variés et sont adaptés au risque immunologique, à l’âge du receveur, à la qualité du greffon, au risque infectieux…
Traitement d’induction
Il permet d’instaurer une immunosuppression forte au cours des premiers jours de la transplantation où le risque de rejet est le plus élevé. Les molécules utilisées sont les anticorps polyclonaux déplétants (patients à haut risque immunologique), ou un anticorps monoclonal non déplétant.
Traitement d’entretien
L’objectif est de prévenir sur le long terme la survenue d’un épisode de rejet aigu avec la plus faible iatrogénie possible.
Le schéma de référence actuel associe un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine), un anti-prolifératif (mycophénolate), et des corticoïdes.
Des schémas alternatifs sont parfois initiés pour limiter les effets secondaires des corticoïdes (arrêt secondaire ou protocole sans corticoïdes) ou pour limiter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine (inhibiteurs de m-TOR ou bélatacept).
Tableau 7. Principales classes d’immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes T
| Mécanismes d’action | Classe thérapeutique | Molécules |
|---|---|---|
| Déplétion des lymphocytes T circulants | Ac anti-lymphocytaires | Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires |
| Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire (signal 1 et signal 2) |
Inhibiteurs du signal 1 d’engagement du récepteur T | Inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) |
| Inhibiteurs du signal 2 (inhibition de la costimulation) | Belatacept | |
| Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire (signal 3) | par inhibition de l’action de l’IL-2 sur son récepteur |
Anticorps dirigés contre la chaîne CD25 du récepteur de l’IL-2 (basiliximab) |
| par inhibition de la prolifération cellulaire | Inhibiteurs de mTOR (sirolimus, éverolimus) | |
| Par inhibition des bases puriques | Azathioprine Acide mycophénolique | |
| Anti-inflammatoire et immunosuppresseur | Corticostéroïdes | Corticostéroïdes |