Bases immunologiques du rejet d’allogreffe

En transplantation d’organes, les molécules étrangères (non-soi) du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur exprimé à la surface des cellules du greffon sont la principale cible du système immunitaire. Les lymphocytes T (LT) du receveur jouent un rôle majeur dans cette réaction allogénique qui est à la base du rejet aigu à médiation lymphocytaire T.

La reconnaissance de l’alloantigène se fait entre le récepteur du LT (TCR) et les molécules du CMH. Cette interaction transmet un premier signal d’activation lymphocytaire qui ne suffit pas à lui seul pour activer totalement la cellule. Il faut un deuxième signal, dit de co-stimulation pour obtenir une activation complète (cf. figure 1).

L’action conjointe des signaux 1 et 2 aboutit à la production par le lymphocyte T activé de cytokines, dont l’IL-2. L’IL-2, par une action paracrine mais également autocrine en se fixant sur le récepteur de l’IL-2 présent à la surface du LT, délivre un troisième signal de prolifération cellulaire. Ce troisième signal passe par la voie intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycine) qui fait entrer le LT en phase de prolifération cellulaire qui requiert la synthèse des bases puriques et pyrimidiques.

Action des immunosuppresseurs

La déplétion des LT peut être obtenue par des anticorps polyclonaux (Thymoglobuline®, Grafalon®).

Le signal 1 est bloqué par les inhibiteurs de la calcineurine, la ciclosporine (Neoral®, Sandimmum®) et le tacrolimus (Prograf®, Adoport®, Advagraf®, Envarsus®).

Le signal 2 de co-stimulation est bloqué par une protéine de fusion, le bélatacept (Nulojix®).

Le signal 3 d’activation de la prolifération est bloqué par l’anticorps anti-CD25 basiliximab (Simulect®), les molécules inhibitrices de mTOR, le sirolimus (Rapamune®) et l’évérolimus (Certican®) et les anti-métabolites, l’acide mycophénolique (Cellcept®, Myfortic®) et l’azathioprine (Imurel®).

Mécanismes de la réponse allo-immune. Reconnaissance de l’alloantigène (figure 1)

Schématiquement, la reconnaissance de l’antigène du donneur est directe (le lymphocyte T du receveur reconnaît directement le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) d’une cellule du donneur) ou indirecte (un peptide antigènique du complexe CMH du donneur est présenté par le complexe CMH du receveur au lymphocyte T du receveur). C’est le premier signal (interaction CMH/TCR), qui n’active les lymphocytes T que si les molécules de co-stimulation entrent en contact (signal 2, interaction CD80/CD86 avec CD28). La calcineurine est alors activée et déphosphoryle le facteur transcriptionnel NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) qui sera alors transloqué dans le noyau. NFAT se fixe alors sur des éléments de réponse de l’ADN et induit la transcription de gènes impliqués dans l’activation et la prolifération lymphocytaire, en particulier l’IL2. L’IL2 sera secrétée et pourra activer son récepteur à la surface du LT. L’activation du récepteur de l’IL2 délivre à la cellule un signal de prolifération (troisième signal) qui, par l’intermédiaire de mTOR, conduit à l’entrée de la cellule dans le cycle cellulaire et la prolifération clonale des lymphocytes T. La cellule utilise des bases puriques et pyrimidiques pour proliférer.