Nephrologie

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CAUSES

La calcémie est régulée par deux hormones  : l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la vitamine D, qui contrôlent l’absorption digestive du calcium, la formation osseuse et l’excrétion rénale. Des récepteurs sensibles au calcium sont présents sur les cellules parathyroïdiennes et sur les cellules rénales.

L’hypercalcémie survient lorsque l’entrée de calcium dans la circulation dépasse les sorties (urinaire + dépôts osseux). Les deux sources principales du calcium sanguin sont le tube digestif et l’os ; certaines causes impliquent cependant l’association de ces deux mécanismes (hypervitaminose D, hyperparathyroïdie par exemple).

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Figure 1. Schéma décisionnel devant une hypercalcémie

Devant une hypercalcémie vraie, deux diagnostics principaux sont à évoquer d’emblée (Figure 1 et tableau 2)  :

l’hyperparathyroïdie primaire, qui concerne dans 90 % des cas des patients ambulatoires ;

les maladies cancéreuses  : tumeurs solides ou hémopathies malignes, qui concernent deux fois sur trois des patients hospitalisés. 10 à 20 % des patients cancéreux auront au cours de l’évolution de leur maladie au moins un épisode d’hypercalcémie, surtout en phase terminale.

La prise en charge diagnostique de l’hypercalcémie s’appuie sur quelques examens biologiques simples (voir tableau) :

- calcium total
- calcium ionisé et/ou albuminémie ;
- phosphate sérique ;
- parathormone (PTH) plasmatique ;
- vitamine D (25OH Vitamine D) et calcitriolémie (1,25OH vitamine D)
- calciurie des 24 h.

Elle repose tout d’abord sur le dosage de la PTH afin de distinguer l’hypercalcémie liée à la PTH ou indépendante de celle-ci. L’hypercalcémie d’origine parathyroïdienne s’accompagne d’un taux élevé ou « anormalement normal » de PTH, alors que les hypercalcémies indépendantes de la PTH s’accompagnent d’une PTH basse, par freination de la sécrétion parathyroïdienne de manière adaptée à l’hypercalcémie.

Tableau 2 : Principales causes d’hypercalcémie et présentation biologique

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A. L’hyperparathyroïdie primaire

Au cours de l’hyperparathyroïdie primaire, l’augmentation primitive de la sécrétion de PTH a pour conséquences une hypercalcémie, une hypophosphatémie (Pi < 0.84 mM) et une hypercalcitriolémie. Il existe une hypercalciurie, malgré l’effet hypocalciuriant théorique de la PTH sur le tubule, du fait de l’hyperrésorption osseuse, de l’hyperabsorption digestive de calcium secondaire à l’hypercalcitriolémie, et de l’activation du récepteur sensible au calcium tubulaire inhibant la réabsorption.

L’hyperparathyroïdie primaire traduit dans 80 % des cas un adénome simple et dans 15 % des cas, une hyperplasie des quatre glandes. Le carcinome parathyroïdien (forme maligne d’hyperparathyroïdie primaire) est exceptionnel (<1%) et s’accompagne d’une hypercalcémie sévère (>3.5 mM) mal tolérée.

Le diagnostic positif est biologique. L’échographie parathyroïdienne et la scintigraphie parathyroïdienne au sesta-MIBI n’ont pas d’intérêt diagnostique mais permettent de localiser l’adénome parmi les 4 glandes, et peut avoir un intérêt préopératoire, notamment en cas de chirurgie mini-invasive.

L’adénome parathyroïdien touche essentiellement la femme après 40 ans, et peut se révéler diversement par une lithiase urinaire (dans 20% des cas), des signes osseux (perte minérale osseuse, ostéite fibrokystique), une chondrocalcinose, des douleurs osseuses, ou rester asymptomatique (80% des cas). L’hyperparathyroïdie primaire peut être la conséquence d’une prise chronique de lithium (adénome ou hyperplasie). En général, l’hypercalcémie est modérée et il n’y a pas de lithiase.

En cas d’hyperplasie, il faut rechercher une atteinte endocrinienne multiple (Néoplasie endocrinienne multiple ou NEM) :
- NEM de type 1 (Syndrome de Werner, autosomique dominant), par mutation du gène MEN1 (codant pour la ménine) associant hyperparathyroïdie primaire (toujours présente), tumeurs endocriniennes pancréatiques tels l’insulinome ou le gastrinome (Zollinger Ellison) et tumeurs hypophysaires (adénome à prolactine,…).
- NEM de type 2a (Syndrome de Sipple, autosomique dominant), par mutation du gène RET, associe hyperparathyroïdie primaire (inconstante), cancer médullaire de la thyroïde et phéochromocytome.

L’hyperparathyroidie tertiaire est une complication de l’insuffisance rénale chronique. Elle survient après une longue période d’hyperparathyroidie secondaire non traitée, par hyperplasie puis autonomisation des glandes parathyroïdiennes. Elle se révèle par une hypercalcémie surtout après transplantation rénale.

L’hyperparathyroidie secondaire ne s’accompagne pas d’hypercalcémie.

L’hypercalcémie familiale bénigne (ou hypercalcémie hypocalciurique familiale) constitue le principal diagnostic différentiel de l’hyperparathyroïdie primaire, car elle associe une hypercalcémie modérée à une PTH normale ou discrètement élevée, et dans tous les cas inadaptée à la valeur de calcémie. Elle est en rapport avec une mutation inhibitrice du récepteur sensible au calcium au niveau parathyroïdien et rénal. Le principal élément discriminant et la calciurie basse (EF<1%). Il n’y a pas de risque osseux ou rénal associé à cette anomalie qui ne nécessite aucune prise en charge thérapeutique, chirurgicale en particulier.

[bleu marine]B. Les hypercalcémies d’origine osseuse[/bleu marine]

Ce sont les hypercalcémies dont le mécanisme principal est une hyperrésorption osseuse. La calciurie est élevée et la PTH basse.

[bleu clair]1. Hypercalcémie des affections malignes (cancers et hémopathies )[/bleu clair]

Elles constituent, avec l’hyperparathyroïdie primaire, les causes les plus fréquentes d’hypercalcémie. L’hypercalcémie est souvent moins bien tolérée car d’installation plus rapide. Il existe toujours une participation osseuse à l’hypercalcémie avec hypercalciurie majeure.

De nombreuses tumeurs solides peuvent s’accompagner d’hypercalcémie, en premier lieu les tumeurs métastasées du sein, du poumon, du rein, de la thyroïde et des testicules. Parmi les hémopathies, le myélome multiple occupe la première place devant les leucémies et les lymphomes.

L’hypercalcémie dépend d’une augmentation de la résorption osseuse.

La résorption osseuse relève d’un mécanisme local ou systémique  :
- local  : relargage au sein des métastases osseuses de cytokines  : TNF, IL1 ;
- systémique  :
- Osteoclast Activating Factor ( myélome)
- PTHrp (syndrome paranéoplasique du carcinome pulmonaire à petites cellules, du lymphome non hodgkinien, du myélome, entre autres). La PTHrp est une substance PTH like se liant au récepteur de la PTH avec un effet agoniste. Elle a un effet hyperésorptif osseux et un effet rénal phosphaturiant rendant compte d’un tableau associant hypercalcémie, hypophosphatémie, hypercalciurie. Ce syndrome se différencie de l’hyperparathyroïdie primaire par la valeur effondrée de PTH native, et une calcitriolémie basse (du fait de l’absence d’activation par la PTHrp de la un-alpha hydroxylase tubulaire rénale).

2. Autres causes d’hypercalcémie d’origine osseuse

Hypervitaminose A : pour des doses supérieures à 50 000 UI par jour, l’acide rétinoïque cis ou trans qui augmente la résorption osseuse ;

Hyperthyroïdie  : elle s’accompagne d’hypercalcémie modérée dans 15 à 20 % des cas par augmentation de la résorption osseuse. L’hypercalcémie est sensible aux -bloquants ;

Immobilisation prolongée complète  : L’hypercalcémie est secondaire au découplage entre la résorption osseuse élevée et la formation osseuse effondrée, liée à l’absence de contrainte mécanique.

C. Hypervitaminose D

L’hypercalcémie est avant tout liée à une augmentation de l’absorption digestive de calcium par hypercalcitriolémie. La PTH est basse et la calciurie élevée.


l’hypervitaminose D exogène
  : l’administration de calcitriol (ROCALTROL®) ou de son précurseur, le calcidiol (DEDROGYL®), (100 fois moins efficace) provoque une hypercalcémie par augmentation de l’absorption intestinale. L’arrêt du calcitriol guérit l’hypercalcémie en deux jours, au besoin en y associant une hydratation large. Avec le calcidiol, la régression de l’hypercalcémie peut prendre plusieurs jours et nécessiter un traitement temporaire par glucocorticoïdes et hydratation ;

Hypercalcitriolémie par production extra-rénale de calcitriol au cours des maladies granulomateuses (les macrophages des granulomes ont une activité 1-hydroxylase)  : sarcoïdose +++, tuberculose, coccidioïdomycose, histoplasmose, maladie de Hodgkin et 1/3 des lymphomes non hodgkiniens.

D. Autres causes

Les diurétiques thiazidiques  : ils diminuent la calciurie en favorisant la réabsorption du calcium par le tube contourné proximal, en réponse à l’hypovolémie. Cette propriété est utilisée chez les patients hypercalciuriques et lithiasiques. L’hypercalcémie survient en cas de pathologie sous-jacente (hyperparathyroïdie primaire frustre, intoxication à la vitamine D, à la vitmaine D, sarcoïdose,…).

prise excessive de calcium per os ( syndrome des buveurs de lait) : uniquement en cas d’insuffisance rénale limitant l’élimination du calcium en excès par le rein

l’acromégalie  : l’hormone de croissance induit une augmentation de la synthèse du calcitriol.