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nephrologie manuel n°7
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POUR EN SAVOIR PLUS…Protéinurie et syndromes néphrotiques
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Les glomérules sont quasiment imperméables à l’albumine (PM 70 kD) et aux protéines de poids supérieur, alors que les protéines plus petites comme les chaînes légères d’immunoglobulines (PM 25 kD) ou le lysozyme (PM 15 kD) traversent plus facilement la membrane. Ces protéines filtrées sont en majorité réabsorbées puis dégradées dans le tubule proximal. Les principales protéines présentes dans l’urine normale sont :

— les protéines d’origine plasmatique : l’albumine (10 à 20 mg), des globulines de faible masse moléculaire, de nombreuses hormones peptidiques ;

— les protéines originaires du rein et des voies urinaires : la protéine de Tamm-Horsfall ou uromoduline (environ 80 mg/j) qui est synthétisée par la branche ascendante de l’anse de Henlé et dont le rôle est encore inconnu, l’IgA sécrétoire, l’urokinase…

 1. Structure de la paroi glomérulaire

La paroi du capillaire glomérulaire est constituée de trois structures successives depuis la lumière du capillaire :

- Les cellules endothéliales limitent le capillaire ; elles constituent une structure fenêtrée à travers laquelle le plasma peut directement venir au contact de la membrane basale glomérulaire.

- La membrane basale du capillaire glomérulaire (MBG) est issue de l’assemblage de molécules sécrétées par les cellules endothéliales et les podocytes situés sur l’une ou l’autre de ses deux faces. Le collagène de type IV, la laminine et les protéoglycanes sont les constituants majeurs de la MBG. L’un des protéoglycanes, l’agrine, est spécifique du versant externe de la MBG et compte des chaînes glycosylées qui supportent des charges électronégatives. En microscopie électronique, la MBG a un aspect central électron-dense (lamina densa) bordé de couches périphériques plus claires (lamina rara interna et lamina rara externa).

- Les podocytes sont des cellules épithéliales qui reposent sur la face externe de la MBG par des prolongements dénommés pédicelles ou pieds des podocytes. L’une des protéines membranaires des podocytes, la podocalyxine, est riche en acide sialique chargé négativement. L’ultrafiltrat qui vient au contact des podocytes s’infiltre entre eux à travers les diaphragmes de fente, puis forme dans la chambre urinaire l’urine primitive qui s’écoule dans le tubule.

Deux barrières de nature différentes font normalement obstacle à la filtration des molécules plasmatiques dont le poids moléculaire est élevé : d’une part la structure même de la membrane basale s’oppose à leur passage ; d’autre part l’électronégativité de la MBG et du revêtement podocytaire restreignent encore la filtration des protéines plasmatiques porteuses d’une charge anionique, comme l’albumine.

 2. Lésions histologiques élémentaires glomérulaires

On distingue :

- Les modifications des cellules, bien caractérisées par la microscopie optique :
— prolifération des cellules résidentes, mésangiales, endothéliales ou épithéliales pariétales (les podocytes ne se divisent pratiquement pas) ;
infiltration par des cellules circulantes (macrophages ou polynucléaires).

- Les dépôts, caractérisés par l’étude en immunofluorescence indirecte à l’aide d’anticorps dirigés contre :
— les immunoglobulines (IgG, IgA, IgM) et leurs chaînes légères (kappa et lambda) ;
— les fractions du complément (C3, C4, C1q) ;
— le fibrinogène ;
— parfois d’autres substances (dépôts d’amylose) ou chaînes 3 et 5 du collagène IV.
- Les remaniements de la matrice extracellulaire (fibrose).

 3. Mécanismes des œdèmes du syndrome néphrotique

Les œdèmes du syndrome néphrotique reflètent deux anomalies fondamentales : une rétention de sodium et un déséquilibre de répartition des volumes entre secteur interstitiel et secteur plasmatique dans le compartiment extracellulaire.

- La rétention rénale de sodium s’opère dans les cellules principales du tube collecteur cortical. Dans ces cellules, il est établi que le syndrome néphrotique s’accompagne d’une activation des pompes à sodium localisées au pôle basal. Au pôle apical le canal sodium épithélial sensible à l’amiloride (Epithelial Na channel, ENaC) favorise la réabsorption dans le sens du gradient de concentration des ions sodium circulant dans la lumière tubulaire. Cette réabsorption est indépendante de l’aldostérone et de la vasopressine qui sont les acteurs classiques de la régulation de sodium dans le tube collecteur. Le facteur responsable de la rétention sodée n’est pas identifié.

- L’asymétrie de distribution du volume extracellulaire est frappante : le volume du secteur interstitiel est massivement augmenté, alors que le volume plasmatique est normal ou discrètement élevé, voire contracté dans certains cas.

Le volume interstitiel est déterminé par des phénomènes passifs : les échanges transcapillaires d’eau et de solutés avec le secteur plasmatique et le drainage lymphatique. Le débit transcapillaire de fluide suit la loi de Starling. Or, ni le gradient de pression oncotique, ni le gradient de pression hydrostatique ne sont modifiés. En particulier, l’abaissement de la pression oncotique plasmatique n’est pas un facteur déterminant car elle s’accompagne d’une baisse parallèle de la pression oncotique du secteur interstitiel.

Par contre, la perméabilité capillaire est anormale : d’une part, la conductivité hydraulique des cellules endothéliales est accrue comme l’attestent les données expérimentales et cliniques. Au plan moléculaire, ce sont les jonctions intercellulaires de l’endothélium (jonctions occlusives ou jonctions adhésives) qui pourraient être les cibles d’un facteur lié à l’état néphrotique. D’autre part, l’extravasation de l’albumine est excessive dans le syndrome néphrotique, notamment dans la néphrose idiopathique. Enfin, les mécanismes de compensation sont insuffisants : la synthèse hépatique d’albumine est accrue mais ne compense pas la fuite urinaire. Elle est associée à une synthèse hépatocytaire excessive d’un grand nombre de protéines et de lipoprotéines.

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