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nephrologie manuel n°7
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Transplantation d’organes pdf

Item 197

UE 7. Immunopathologie - Réaction inflammatoire

N° 197. Transplantation d’organes

OBJECTIFS

  • Transplantation d’organes  : aspects épidémiologiques et immunologiques ; principes de traitement et surveillance ; complications et pronostic ; aspects éthiques et légaux. Expliquer les aspects épidémiologiques et les résultats des transplantations d’organes et l’organisation administrative
  • Argumenter les aspects médico-légaux et éthiques liés aux transplantations d’organes
  • L’exemple de la transplantation rénale : expliquer les principes de choix dans la sélection du couple donneur-receveur et les modalités de don d’organe. Argumenter les principes thérapeutiques, et les modalités de surveillance d’un sujet transplanté rénal

 I. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES ET RESULTATS DES TRANSPLANTATIONS D’ORGANES

A. Aspects épidémiologiques

L’évolution du nombre total de candidats inscrits dans l’année donne une idée de la progression des inscriptions pour une transplantation d’organes : 12 474 en 2006, 21 464 en 2015, soit un gain de 72 % en 10 ans.

Le nombre d’organes transplantés peut être utilisé comme indicateur d’activité de greffe (tableau 1). L’augmentation de cette activité se confirme puisqu’il y a eu 5 746 transplantations d’organes en 2015, alors qu’il y en avait eu 4 428 en 2006, soit un gain de 64 % en 10 ans.

Tableau 1 : Accès à la transplantation des principaux organes (2015)

Transplan tation Rein Foie Cœur Pancréas Poumon Cœur Poumon Intestin TOTAL
Patients en attente au 1er janvier 2016 12 459 1 265 379 218 159 16 4 14 500
Nouveaux inscrits dans l’année 2015 4 735 1 756 622 127 382 13 3 7 638
Nombre de patients trans
plantés en 2015
(dont donneurs vivants)
3 486

(547)
1 355

(15)
471 78 345 8 3 5 746

(562)
Nombre de patients décédés en liste d’attente en 2015 266 181 78 7 15 5 1 553

Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2015 de l’Agence de la Biomédecine

Il y a en France une pénurie d’organes. Les besoins excèdent largement les possibilités. Un patient sur 3 pourra espérer être transplanté dans l’année.

Seulement 15 % des transplantations rénales sont réalisées à partir d’un donneur vivant dans notre pays alors qu’il y en a 40 à 50 % aux États-Unis ou dans les pays scandinaves.

B. Résultats

La transplantation prolonge et améliore la vie d’un nombre croissant de patients qui présentent une défaillance terminale d’un ou de plusieurs organes.

Les résultats de la transplantation d’organes sont exprimés en survie actuarielle, calculée pour la survie de l’organe transplanté et pour la survie du receveur.

La survie actuarielle varie selon les organes transplantés (tableau 2).

Tableau 2 : Survie des greffons (arrêt de fonction et/ou décès) (1993-2014)

Rein Foie Cœur Poumons Cœur − Poumons Pancréas Intestin
Survie du greffon à  :
1 an (%)
91,3 81,3  74,9  67,1  61,6 80  NO
10 ans (%) 62,3 57,6 53,7 NO 34,8 56 NO

Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2015 de l’Agence de la Biomédecine

NO : non observable (effectif trop faible)

Tableau 2 bis : Survie des receveurs (1993-2014)

Rein Foie Cœur Poumons Cœur − Poumons
Survie des receveurs à  :
1 an (%)
97 84,7  75 67,5  61,8
10 ans (%) 85 62,4 54,4 NO 36,6

Source : Rapport médical et scientifique pour l’année 2015 de l’Agence de la Biomédecine

NO : non observable (effectif trop faible)

 II. ASPECTS MÉDICO-LÉGAUX DES TRANSPLANTATIONS D’ORGANES SOLIDES

Le don d’organe est encadré par 4 grands principes éthiques inscrits dans la loi de bioéthique :

- le consentement présumé (inviolabilité du corps humain) ;

- la gratuité du don (non patrimonialité du corps humain) ;

- l’anonymat du don ;

- l’interdiction de publicité.

La pénurie actuelle compromet l’accessibilité à la transplantation et s’oppose au principe d’équité qui n’est pas inscrit dans la loi.

L’ensemble des aspects médico-légaux des transplantations d’organes solides est encadré par l’Agence de la Biomédecine dont les missions sont :

- de gérer la liste nationale des malades en attente de greffe

- de coordonner les prélèvements d’organes, la répartition et l’attribution des organes prélevés

- d’assurer l’évaluation des activités médicales des équipes de transplantation

- de gérer le registre national des refus au prélèvement

- de promouvoir la recherche en transplantation

- de promouvoir le don d’organes

A. Le cas du donneur décédé

La principale source de donneurs d’organes solides est constituée des donneurs en état de mort encéphalique. La France a été le premier pays à encadrer la définition de la mort encéphalique (tableau 3).

Les prélèvements d’organes de donneurs en état de mort encéphalique sont actuellement régis par les lois de bioéthique de 1994, qui repose sur le principe du consentement présumé ainsi formulé : « le prélèvement d’organes peut être envisagé dès lors que la personne n’a pas fait connaître de son vivant, son refus d’un tel prélèvement » (tableau 4). Toutefois, il est stipulé que « si le médecin n’a pas directement connaissance de la volonté du défunt, il doit s’efforcer de recueillir le témoignage de ses proches ». De plus, il existe un registre national des refus géré par l’Agence de la Biomédecine dans lequel les personnes opposées au prélèvement d’organes peuvent signifier leur refus de leur vivant, registre qui sera automatiquement interrogé avant toute procédure de prélèvement (90 803 inscrits au 31/12/2013). Le taux d’opposition en France est estimé à 32 %.

Les critères de la mort encéphalique sont très rigoureux et ont été encore renforcés et précisés par un décret du 2 décembre 1996 (tableau 3). Les médecins établissant le constat de la mort cérébrale et ceux qui effectuent le prélèvement ne peuvent appartenir à la même équipe et doivent faire partie de services distincts.

La loi française permet depuis le 2 août 2005 le recours à des donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC). Le décret n° 2005-949 relatif aux conditions de prélèvement des organes, des tissus et des cellules autorise en effet les prélèvements «  sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant  ». En France, cette nouvelle autorisation a d’abord conduit au prélèvement de reins de donneurs ayant présenté un arrêt cardiaque extra-hospitalier dit « non-contrôlé », puis récemment aux donneurs DDAC ayant présenté un arrêt circulatoire survenant en réanimation dans les suites d’une décision d’arrêt des thérapeutiques actives.

Tableau 3 : L’état de mort encéphalique

Définition Destruction définitive et irréversible de l’encéphale
Incidence Moins de 1 % de tous les décès (O,58%)
Critères cliniques Absence totale de conscience et d’activité motrice spontanée

Abolition de tous les réflexes du tronc cérébral

Absence totale de ventilation spontanée vérifiée
par une épreuve d’hypercapnie
Critères paracliniques 2 électro-encéphalogrammes nuls et aréactifs pendant 30 minutes
réalisés à 4 heures d’intervalle

ou bien angiographie cérébrale objectivant l’arrêt
de la circulation encéphalique.

B. Le cas du donneur vivant

La pénurie d’organes a conduit progressivement à élargir le cercle des donneurs vivants dont le cadre réglementaire est régi par les lois de Bioéthique (tableau 4).

En amont de la transplantation, la protection des futurs donneurs est assurée par :

- le comité donneurs vivants qui autorise ou non le prélèvement et s’assure que le donneur vivant est libre de sa décision.

- le Président du Tribunal de Grande Instance qui vérifie que le consentement est libre et éclairé et qui s’assure que le don est conforme aux conditions fixées par la loi.

Tableau 4 : Les lois importantes régissant l’activité de transplantation

Texte Contenu
Circulaire Jeanneney (1968) •Définition des critères de mort cérébrale
Loi Caillavet (1976) •Consentement présumé pour le donneur décédé
•Choix librement et expressément consenti pour le donneur vivant
Loi de bioéthique (1994) •Donneurs vivants majeurs et apparentés
(père/mère, fils/fille, frère/sœur)
•Donneurs décédés non-inscrits au registre national des refus
(consentement implicite, témoignage demandé à la famille)
•Création de l’Établissement français des Greffes (EfG).
1re révision de la loi
de bioéthique (2004)
•Élargissement du cercle des donneurs vivants : son père, sa mère, son conjoint, son frère ou sa sœur, son fils ou sa fille, un grand‑parent, son oncle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjoint de son père ou de sa mère, toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans avec le receveur
•Comités donneurs vivants avant la greffe
•Suivi annuel des donneurs vivants après la greffe
2e révision de la loi
de bioéthique (2011)
•Élargissement du cercle des donneurs vivants :
— toute personne apportant la preuve d’un lien affectif étroit
et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur ;
— dons croisés de reins limités à deux couples donneurs-receveurs.
— protection sociale des donneurs vivants

 III. PRINCIPES DE CHOIX DANS LA SELECTION DU COUPLE DONNEUR-RECEVEUR ET MODALITES DU DON D’ORGANE

A. Indications des transplantations

La transplantation est indiquée en cas de défaillance vitale d’un organe. Le tableau 5 résume les principales situations au cours desquelles une transplantation est envisagée.

Tableau 5 : Principales indications des transplantations.

Organe transplanté Indication
Rein •Insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min)
•Transplantation avant (transplantation préemptive) ou après mise en dialyse
Foie •Cirrhose avec insuffisance hépatocellulaire de grade Child C
•Hépatocarcinome en fonction du nombre et de la taille des tumeurs
•Hépatite fulminante
•Correction d’un déficit enzymatique
Cœur •Myocardiopathies sévères
•Cardiopathies primitives ou ischémiques avec insuffisance cardiaque
de stade fonctionnel NYHA à 4.
Pancréas •Diabète type 1 (souvent pancréas +rein)
Poumons •Mucoviscidose
•Fibroses pulmonaires
•Hypertension pulmonaire primitive
•Emphysème, BPCO
Intestins •Insuffisance intestinale (maladie constitutionnelle, malformation congénitale, syndrome du grêle court, maladies inflammatoires)

B. Contre-indications des transplantations

La décision d’inscrire un patient sur la liste appartient à l’équipe de transplantation. Les contre-indications sont pour la plupart relatives et font l’objet de discussions individuelles au sein des équipes.

Sont listés ci-dessous les paramètres à prendre en compte pour l’inscription définitive :

- l’âge, sachant que l’âge physiologique compte plus que l’âge civil et qu’un âge limite est difficile à établir. En transplantation rénale, la majorité des équipes le fixe entre 70 et 75 ans ;

- les antécédents de cancer ou d’hémopathies malignes en raison du risque de récidive sous traitement immunosuppresseur d’où la nécessité d’un certain délai entre la rémission complète du cancer et l’inscription ;

- les pathologies cardio-vasculaires tels que la cardiopathie ischémique évoluée ou l’artérite des membres inférieurs limitant respectivement les possibilités anesthésiques ou chirurgicales ;

- certaines pathologies psychiatriques rendant impossible la prise régulière du traitement immunosuppresseur ;

- l’échec de transplantations précédentes par défaut d’observance ;

Pour ce qui concerne plus particulièrement la transplantation rénale, les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) publiées en 2015 ont listé les situations au cours desquelles il reste justifié de ne pas référer un patient à l’équipe de transplantation :

- Espérance de vie limitée ;

- Comorbidités : risque anesthésique trop élevé ;

- Bénéfices de la transplantation en termes d’espérance et de qualité de vie non attendu ;

- Refus du patient après avoir vérifié que ce refus ne repose pas sur une information inadéquate ou sur une compréhension incomplète ou erronée de l’information ;

- Cancer ou hémopathie maligne évolutifs, non en rémission ;

- Comorbidités cardio-vasculaires ou respiratoires sévères rendant incompatibles l’anesthésie générale nécessitée par l’acte chirurgical de transplantation ;

- Troubles psychiatriques aigus non stabilisés ou maladie psychiatrique chronique non suivie ;

- Dépendance à l’alcool ou addiction aux drogues dures sans projet de sevrage ;

- Démence avérée après avis spécialisé ;

- Obésité définie par un IMC > 50 kg/m2  ;

- Âge supérieur à 85 ans (au-delà de 85 ans, l’orientation doit rester exceptionnelle) ;

- Patients pour lesquels le choix du traitement conservateur a été fait ;

- Dans le cas de situations pouvant évoluer favorablement, ces critères de « non orientation justifiée » nécessitent d’être réexaminés annuellement par le néphrologue.

C. Règles d’attribution

Les principes d’appariement suivent des critères médicaux (exemple : groupe sanguin ABO, compatibilité HLA, temps d’ischémie froide le plus court possible) ou des critères d’équité (exemple : durée d’attente). Ces principes varient en fonction des organes : ainsi les critères de taille du donneur et du receveur sont importants en transplantation d’organes thoraciques ou de foie.

L’attribution des organes obéit à des règles qui répondent aux deux principes d’utilité (efficacité) et de justice (équité). Le patient doit être inscrit sur la liste nationale d’attente gérée par l’Agence de la Biomédecine pour se voir attribuer un greffon.

Un premier échelon de priorités nationales s’applique à tous les greffons et pour tous les patients :

- les super-urgences : les patients dont la vie est menacée à court terme (hépatite fulminante, patient sous cœur artificiel) ;

- les patients difficiles à transplanter d’un rein car ayant développé une immunisation majeure vis-à-vis des antigènes HLA (dits hyperimmunisés), ou ayant pour diverses raisons une réelle difficulté d’accès à la greffe ;

- les enfants de moins de 18 ans si le donneur a moins de 18 ans ;

- les receveurs n’ayant aucune incompatibilité HLA avec le donneur.

Un deuxième échelon de priorités interrégionales est défini entre les équipes d’une inter-région de façon à favoriser les échanges de greffons dans l’inter-région (principe de l’attribution locale de rein prélevé dans la région ou sanctuarisation du rein local depuis janvier 2007). L’attribution régionale à un patient est définie selon le score régional.

Enfin, à l’échelon local, la sélection du receveur répond à des critères définis par l’équipe locale.

Les transplantations d’organes sont faites en tenant compte de la compatibilité dans le système des groupes sanguins ABO.

Le groupe rhésus n’est pas pris en compte.

 IV. PRINCIPE DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

L’immunosuppression est destinée à :

- prévenir le rejet aigu à la phase initiale (traitement d’induction) ;

- prévenir les rejets après la phase initiale (traitement d’entretien) ;

- traiter les rejets aigus (traitement curatif).

A. Généralités sur les principes du traitement immunosuppresseur

Les immunosuppresseurs ont pour principales cibles l’activation et la prolifération lymphocytaire T selon différents niveaux d’action (tableau 6). Dans de rares cas, des immunosuppresseurs ciblant le lymphocyte B y sont associés (rituximab).

En l’absence de traitement immunosuppresseur, le rejet d’un organe allogénique est inéluctable. Toute la difficulté consiste à donner la dose adéquate de façon à prévenir le rejet tout en évitant les complications toxiques, infectieuses et néoplasiques liées à un excès d’immunosuppression. Les profils de tolérance des différents immunosuppresseurs utilisés en traitement d’entretien sont rappelés dans le tableau 7.

Certaines règles doivent être observées :

- ne jamais arrêter le traitement immunosuppresseur  ;

- utiliser un monitoring pharmacologique pour les immunosuppresseurs à marge thérapeutique étroite pour les maintenir dans la fourchette thérapeutique : dosage de la concentration sanguine résiduelle (C0) ou de la concentration 2 heures après la prise (C2) pour la ciclosporine, C0 pour le tacrolimus et les inhibiteurs de mTOR, aire sous la courbe (AUC) pour l’acide mycophénolique

- prendre en compte les interférences médicamenteuses, en particulier avec les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4 (tableau 8)

Les protocoles d’immunosuppression sont très variés et sont adaptés au risque immunologique, à l’âge du receveur, à la qualité du greffon, au risque infectieux…

Tableau 6 : Mode d’action des principaux immunosuppresseurs

Mécanismes d’action Classe thérapeutique Molécules
Agents déplétants Déplétion T Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires
Inhibiteurs
de l’activation lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 1 Inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine et tacrolimus)
Inhibiteurs du signal 2 Belatacept
Inhibiteurs
de la prolifération lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3
(entrée dans le cycle cellulaire)
Anticorps anti-récepteur de l’IL-2
(anti-CD 25 ou basiliximab)
Inhibiteurs de mTOR (sirolimus, éverolimus)...
Inhibiteurs des bases puriques ...azathioprine, acide mycophénolique
Anti-inflammatoire
et immunosuppresseur
Corticostéroïdes

Tableau 7 : Profil des principaux effets secondaires des immunosuppresseurs
utilisés en traitement d’entretien

Corticoïdes Ciclosporine Tacrolimus Acide myco-phénolique Inhibiteurs de mTOR Bélatacept
HTA + ++ +
Diabète ++ + ++ +
Dyslipidémie + ++ + - ++
Diarrhée + ++ +
Néphrotoxicité ++ +
Toxicité hématologique Neutropénie Anémie Anémie, Thrombopénie
Tremblement + ++

B. Les traitements immunosuppresseurs

1. Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires

Ils sont obtenus par immunisation d’un animal avec des lymphocytes T ou des thymocytes humains.

Ces globulines anti-lymphocyte ou anti-thymocyte (Thymoglobuline®, ATG®) induisent une lymphopénie profonde et durable (effet déplétant), donc une immunosuppression majeure et prolongée.

Ils sont utilisés au début de la transplantation, comme traitement d’induction, ou parfois comme traitement curatif des rejets aigus dits corticorésistants.

Effets secondaires : réaction d’hypersensibilité (anaphylaxie, maladie sérique), thrombopénie, infections.

2. Anticorps dirigés contre la chaîne CD-25 du récepteur de l’IL-2

Le basiliximab (Simulect®) est un anticorps dirigé contre la chaîne α (CD25) du récepteur de l’IL-2, exprimé uniquement sur les lymphocytes T activés. Non déplétant, il agit par saturation du récepteur de l’interleukine 2 rendu indisponible à l’action de cette cytokine.

Ils sont utilisés à la phase initiale de la greffe comme traitement d’induction.

Leur tolérance est excellente.

3. Corticostéroides

En transplantation, les corticostéroïdes sont utilisés soit à titre préventif du rejet, à faible dose (prednisone, Cortancyl®), soit à titre curatif du rejet à forte dose (méthylprednisolone, Solumédrol®)

Effets secondaires : diabète, dyslipidémie, HTA, ostéopénie, ostéoporose, complications osseuses, troubles de la croissance chez l’enfant, cataracte, prise de poids… (tableau 7).

4. Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus

Ces deux immunosuppresseurs utilisés dès le début de la transplantation puis tout au long de la transplantation (traitement d’entretien) se fixent sur un récepteur intracellulaire spécifique et forment un complexe qui bloque l’activité de la calcineurine. Cette action se situe donc à une étape très précoce de l’activation cellulaire.

Deux molécules :

- la ciclosporine (Néoral®, Sandimmun®)  :

dose : initialement à 4-6 mg/kg/jour en 2 prises puis adaptée selon la concentration sanguine,

métabolisée au niveau hépatique et intestinal par le cytochrome P4503A expliquant le grand nombre d’interactions médicamenteuses (tableau 8),

effets indésirables : néphrotoxicité aiguë dose dépendante (vasoconstriction de l’artériole afférente) et chronique (fibrose interstitielle, hyalinose artériolaire), hypertension artérielle, hypertrichose, hypertrophie gingivale, dyslipidémies, hyperuricémie, neurotoxicité, tremblements… (tableau 7) ;

- le tacrolimus (Prograf®, Advagraf®, Envarsus®, Adoport®)  :

formulations : le tacrolimus peut être prescrit sous la forme de préparations à libération immédiate (Prograf®, Adoport®) à la dose initiale de 0,15-0,2 mg/kg/j réparties en deux prises par jour ou sous la forme de préparations à libération prolongée (Advagraf®, Envarsus®) en une prise par jour. Les doses sont rapidement adaptées selon la concentration sanguine,

métabolisé au niveau hépatique et intestinal par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 expliquant le grand nombre d’interactions médicamenteuses (tableau 8),

effets indésirables : néphrotoxicité aiguë et chronique, diarrhée, diabète, neurotoxicité (tremblements), alopécie (tableau 7).

Tableau  8 : Principales interactions médicamenteuses affectant le métabolisme
par les cytochromes P450 3A4
.

Inhibiteurs enzymatiques conduisant à une augmentation des concentrations sanguines des substrats des CYP3A 4 Inducteurs enzymatiques conduisant à une diminution des concentrations sanguines des substrats des CYP3A 4
Antibiotiques  : macrolides Rifampicine
Inhibiteurs calciques  : nicardipine, diltiazem, vérapamil Anticonvulsivants  : carbamazépine phénytoine
Anti-fungiques azolés  : kétoconazole, flu-conazole, voriconazole, … Barbituriques
Antirétroviraux  : ritonavir, indinavir,… Millepertuis
Jus de pamplemousse

5. Inhibiteur du signal de co-stimulation

Le bélatacept (Nulojix®) bloque de façon sélective l’interaction des /CD86 des cellules présentatrices de l’antigène avec la molécule CD28 du lymphocyte T.

Il est utilisé pour l’instant exclusivement en transplantation rénale dès le début de la transplantation et au long court (traitement d’entretien) avec la particularité d’être administré par voie intra veineuse mensuellement. L’intérêt de son utilisation est qu’il n’est pas néphrotoxique (tableau 7).

Son utilisation est limitée aux patients séropositifs pour l’EBV en raison d’un risque accru de syndrome lymphoprolifératif chez les patients EBV–.

6. Les inhibiteurs du signal de prolifération

La rapamycine interagit avec la kinase m-TOR (mammalian Target of Rapamycine) et bloque la transduction du signal de prolifération cellulaire déclenché par la fixation de l’IL-2 sur son récepteur.

Médicaments disponibles : le sirolimus (Rapamune®) et l’évérolimus (Certican®)  :

- doses : initialement à 3-5 mg/j en une seule prise pour le sirolimus et à 1 à 3 mg/j, en 2 prises pour l’évérolimus puis adaptées selon la concentration sanguine ;

- métabolisé au niveau hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A expliquant le grand nombre d’interactions médicamenteuses (tableau 8) ;

- effets indésirables : diarrhée, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, thrombopénie, anémie, pneumopathie amicrobienne, aphtes, œdèmes, troubles de la fertilité masculine, protéinurie (tableau 7).

7. Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire : azathioprine et acide mycophénolique

L’azathioprine (Imurel®) est un analogue des bases puriques, qui agit comme inhibiteur de la synthèse de l’ADN par antagonisme avec les purines. C’est un agent anti-prolifératif non spécifique de moins en moins utilisé en transplantation d’organe solide en raison de sa potentielle oncogénicité cutanée. Ses principaux effets secondaires sont la myélotoxicité et l’hépatotoxicité.

L’acide mycophénolique est un inhibiteur puissant, réversible et non compétitif d’une enzyme clef de la voie de synthèse de novo des bases puriques, l’inosine-5-monophosphate déshydrogénase. En raison de l’utilisation préférentielle de cette voie par les lymphocytes activés, l’acide mycophénolique a une action anti-proliférative beaucoup plus ciblée que l’azathioprine sur ces cellules. Le mycophénolate mofétil (Cellcept®) et le mycophénolate sodique (Myfortic®) sont aujourd’hui les molécules antiprolifératives les plus utilisées :

- doses : initialement 1 à 2 g/jour pour le mycophénolate mofétil et 1 440 à 2 880 mg/jour, en 2 prises, éventuellement adapté secondairement à l’aire sous la courbe d’acide mycophénolique ;

- effets indésirables : diarrhée, leuconeutropénie (tableau 7).

8. Stratégies d’immunosuppression

On distingue deux modalités d’utilisation des immunosuppresseurs en transplantation d’organe solide.

Traitement d’induction

Il permet d’instaurer une immunosuppression forte au cours des premiers jours de la transplantation où le risque de rejet est le plus élevé. Les molécules utilisées sont les anticorps polyclonaux déplétants (patients à haut risque immunologique), ou un anticorps monoclonal non déplétant.

Traitement d’entretien

L’objectif est de prévenir sur le long terme la survenue d’un épisode de rejet aigu avec la plus faible iatrogénie possible.

- Le schéma de référence actuel associe :

un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus ou ciclosporine),

un anti-prolifératif (mycophénolate),

et des corticoïdes.

- Des schémas alternatifs sont parfois initiés pour limiter les effets secondaires des corticoïdes (arrêt secondaire ou protocole sans corticoïdes) ou pour limiter la néphrotoxicté des inhibteurs de la calcineurine (inhibiteurs de m-TOR ou bélatacept).

 V. LE CAS DE LA TRANSPLANTATION RENALE

A. Le bilan pré-transplantation rénale

Il comporte :

- le recueil détaillé des antécédents et de l’histoire de la maladie rénale

- la mise à jour des vaccinations

- le groupe sanguin ABO, rhésus, agglutinines irrégulières

- NFS, plaquettes, TP-INR, TCA, fibrinogène

- le typage HLA

- la recherche d’anticorps anti-HLA (ils peuvent être développés après une grossesse, une transfusion ou une transplantation antérieure). La présence de ces anticorps définit le caractère immunisé du patient. Le degré d’immunisation peut retarder l’accès à la greffe ; la recherche d’anticorps anti-HLA est recommandée tous les 3 mois pendant la période d’attente de greffe. L’immunisation anti-HLA du patient candidat à une greffe est un facteur de risque majeur de rejet en post-transplantation.

- les sérologies virales (HBV, HCV, VIH1 et 2, EBV, CMV, HTLV1 et 2, toxoplasmose, syphilis, VZV).

- Calcium, phosphates, parathormone

- ASAT, ALAT, bilirubine totale, PAL, gamma GT

- Glycémie à jeun

- Échographie ou autre examen d’imagerie rénale

- Radio ou autre examen d’imagerie du thorax

Les autres examens complémentaires dépendent de l’état du patient :

- évaluation cardiaque : l’ECG 12 dérivations et l’échographie cardiaque sont systématiques. Ils sont éventuellement associés (receveurs de plus de 50 ans, diabétiques, risque cardiovasculaire élevé) à des tests non-invasifs (épreuve d’effort, scintigraphie myocardique d’effort, échographie ou IRM de stress avec injection de dobutamine), voire d’un test invasif (coronarographie) pour la recherche et le traitement d’une cardiopathie ischémique.

- évaluation vasculaire en particulier de l’axe aorto-iliaque, site des anastomoses vasculaires avec le greffon (TDM sans injection à la recherche de calcifications vasculaires sur l’axe aorto-iliaque, et écho-doppler de l’aorte, des vaisseaux iliaques et des membres inférieurs) ; écho-doppler des troncs supra aortiques

- évaluation urologique surtout en en cas d’uropathie malformative ;

- autres examens adaptés aux antécédents et à l’évaluation du patient (examens cérébro-vasculaire, pulmonaire, hépatique, gynécologique, évaluation psycho-sociale…).


B. L’attente

Elle ne concerne que le receveur qui attend un rein de donneur décédé, les transplantations avec donneur vivant étant préparées et programmées.

L’attente est très variable d’un sujet à l’autre, et dépend :

- du groupe sanguin (attribution plus rapide pour un patient A que pour un patient de groupe B ou O) ;

- de l’appariement HLA entre donneur et receveur ;

- de la présence ou non d’anticorps anti-HLA et du degré d’immunisation ;

- de l’ancienneté de l’inscription sur la liste nationale d’attente ;

- de la durée de dialyse.

Un score est ainsi calculé par l’Agence de la Biomédecine et permet l’attribution des greffons rénaux.

C. Le cas du donneur vivant

Le nombre très insuffisant de transplantations annuelles avec donneur vivant tend à augmenter (15 % en 2015).

Le projet de transplantation rénale avec donneur vivant rend possible la réalisation de transplantations imposant une préparation spécifique du receveur avant la greffe :

- transplantations ABO-incompatibles entre donneur et receveur

- désensibilisation du receveur portant un anticorps anti-HLA dirigé contre un antigène HLA du donneur.

Dans toutes les études, les résultats de la transplantation avec donneur vivant sont meilleurs à long terme (donneur idéal, absence d’ischémie froide). Dix ans après la greffe, la survie des greffons prélevés sur donneur vivant est de 78 % alors qu’elle n’est que de 62 % pour les greffons prélevés sur donneur décédé.

D. Le cas du donneur décédé

Il existe 2 catégories de donneurs décédés :

- les donneurs en état de mort encéphalique qui représentent la majorité des donneurs (tableau 7) ;

- les donneurs décédés après arrêt cardiaque. Cette dernière source de donneurs, très utilisée dans certains pays et depuis de nombreuses années est plus rare en France et ne se fait que dans certains centres.

E. Juste avant la greffe : le test du cross-match

Le test du cross-match réalisé de façon systématique avant la transplantation, identifie dans le sérum du receveur la présence d’anticorps cytotoxiques dirigés contre les antigènes du donneur. Ce test consiste à incuber en présence de complément les lymphocytes du donneur (prélèvement de ganglion) et le sérum du receveur :

- en cas de lyse des cellules, le cross-match est positif et contre indique la transplantation rénale ;

- en l’absence de lyse cellulaire, le test est négatif, rendant possible la transplantation rénale.

F. L’acte chirurgical

Temps d’ischémie totale : délai entre l’heure du clampage de l’aorte du donneur et l’heure de déclampage de l’artère iliaque chez le receveur.

Temps d’ischémie froide : temps pendant lequel le rein est conservé à 4° dans du liquide de conservation. Cet intervalle commence lorsque le rein est perfusé par ce liquide au prélèvement et le moment où le rein est sorti de son conditionnement pour être transplanté. Il doit être le plus court possible pour ne pas compromettre la qualité de l’organe.

Temps d’ischémie tiède : temps des anastomoses du greffon.

Le greffon rénal est mis en place dans la fosse iliaque droite ou gauche (en règle sans néphrectomie préalable des reins natifs) avec 3 anastomoses :

- l’artère rénale du greffon est anastomosée sur l’artère iliaque externe dans la majorité des cas

- la veine du greffon sur la veine iliaque externe

- l’anastomose urinaire est le plus souvent urétéro-vésicale et plus rarement urétéro-urétérale. L’anastomose urinaire est protégée par une sonde JJ pendant les premières semaines.

Au décours de la greffe, il peut y avoir soit une :

- reprise immédiate de fonction du greffon, souvent associée à une polyurie, nécessitant une compensation du volume de la diurèse par des perfusions adaptées

- reprise retardée de fonction du greffon, pouvant correspondre à une nécrose tubulaire aiguë nécessitant éventuellement des séances de dialyse.

Les principales complications chirurgicales sont :

- les thromboses artérielle et veineuse

- les lymphocèles

- les hématomes

- les fuites urinaires (urinome) et la sténose de l’anastomose urinaire

- la sténose de l’artère du greffon.

G. Les complications immunologiques

Les complications immunologiques post-transplantation sont caractérisées par les rejets.

En fonction du mécanisme en cause et du délai de survenue après la transplantation, plusieurs types de rejets ont été définis (tableau 9).

On distingue :

- les rejets cliniques se traduisant par une élévation de la créatininémie

- les rejets infra-cliniques, asymptomatiques, découverts sur une biopsie de dépistage systématique.

Tableau 9 : Les différents types de rejets

Rejet hyperaigu
humoral
•Lié à l’existence d’anticorps préformés avant la greffe, dirigés contre les antigènes HLA présents sur l’endothélium vasculaire du greffon.

•Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu immédiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retardé). Sa survenue est prévenue par la réalisation systématique du cross-match qui en a fait une entité très rare de nos jours.
Rejet aigu
cellulaire
•Incidence  : 15 % au cours de la première année.
•Il est lié à l’infiltration du greffon rénal par des lymphocytes cytotoxiques responsables d’un infiltrat interstitiel et ciblant l’épithélium tubulaire du greffon.
•La biopsie montre l’infiltrat cellulaire dans l’interstitium et dans les tubules (tubulite).
•Le traitement repose sur les corticostéroïdes à fortes doses.
•Le pronostic est en généralement bon avec une réversibilité des lésions le plus souvent.
•Sa survenue est favorisée par une inobservance du traitement immunosuppresseur.
Rejet aigu
humoral
•Il est lié à l’agression de l’endothélium du greffon par des anticorps dirigés contre les antigènes HLA du donneur.
•La biopsie montre typiquement des cellules mononuclées et des polynucléaires neutrophiles dans les capillaires glomérulaires (glomérulite) et péritubulaires (capillarite péritubulaire). Parfois associées à des dépôts de complément (C4d) le long des capillaires péritubulaires.
•Le diagnostic repose sur l’association des anomalies histologiques et de la présence dans le sérum d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur.
•Le traitement repose sur les échanges plasmatiques et les immunoglobulines polyvalentes, parfois associés au rituximab (Mabthéra®).
•L’évolution est généralement marquée par une réversibilité incomplète et un passage à des lésions chroniques.
Rejet
chronique
•Entité histologique à médiation cellulaire ou humorale caractérisée par une altération progressive de la fonction du greffon.
•Le rejet chronique humoral est caractérisé par la présence d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur associé à des lésions glomérulaires (aspect en double contour des membranes basales glomérulaires), aussi appelé glomérulopathie d’allogreffe. Il se traduit par une protéinurie et une dysfonction chronique du greffon.
•Le traitement est mal codifié et repose sur les mesures de néphroprotection

H. Récidives de la néphropathie initiale

Un certain nombre de néphropathies peuvent récidiver sur le greffon :

- la hyalinose segmentaire et focale primitive (récidive précoce)

- le syndrome hémolytique et urémique atypique

- de nombreuses autres glomérulopathies peuvent récidiver avec des conséquences fonctionnelles variables (glomérulonéphrite extra-membraneuse, lupus, glomérulonéphrites pauci-immunes) ; la néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger) récidive souvent histologiquement mais est exceptionnellement sévère et à l’origine de la perte du greffon.

I. Les complications infectieuses

Cause majeure de morbi-mortalité pendant la première année : 80 % des transplantés présentent au moins un épisode infectieux.

Le risque infectieux est lié :

- à la dose cumulée d’immunosuppression

- aux facteurs environnementaux nosocomiaux (eau, salle d’opération, air conditionné) 

- à la présence de matériel étranger : cathéters centraux, sondes urinaires ;

- à l’état nutritionnel et métabolique (diabète, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque).

Tout tableau infectieux chez un transplanté doit être expertisé rapidement et un diagnostic étiologique porté sans retard. Outre l’examen clinique, les examens de première intention comportent :

- NFS, CRP, créatininémie, bilan hépatique, hémocultures, bandelette urinaire, ECBU, radiographie de thorax

- Selon l’orientation clinique : PCR CMV, prélèvements locaux, examen des selles, ponction lombaire, lavage broncho-alvéolaire, imagerie ciblée…

Comme chez tout patient immunodéprimé, les agents infectieux potentiellement impliqués sont nombreux. En plus des infections bactériennes classiques (infections pulmonaires, infections urinaires), le statut immunodéprimé constitue un facteur de risque d’infections opportunistes bactériennes (nocardiose, légionnellose, mycobactéries atypiques, tuberculose…), virales (CMV, BK virus…), parasitaires (pneumocystose, toxoplasmose, microsporidie, cryptosporidies).

- À titre d’exemple, trois infections opportunistes sont décrites ci-dessous.

L’infection à CMV :

- Le risque d’infections à CMV, qui survient typiquement dans la première année de transplantation, dépend du statut du donneur et du receveur vis-à-vis de cet agent infectieux :

Le risque le plus élevé est celui de primo-infection transmise par le greffon (donneur séropositif, receveur séronégatif, D+/R–),

Les situations D+/R+ et D–/R+ sont à risque de réactivation ou de réinfection.

- On distingue l’infection à CMV de la maladie à CMV selon la présence ou non de manifestations cliques et/ou biologiques :

fièvre, arthralgies, myalgies,

leucopénie, élévation des transaminases,

atteinte d’organe dans les formes les plus sévères : pneumopathie, colite, pancréatite aiguë.

- On distingue différents types de traitement :

chimioprophylactique : valganciclovir per os prescrit entre 3 et 6 mois. Les recommandations actuelles suggèrent une chimioprophylaxie en situation D+/R–, ainsi que les receveurs CMV positifs chez lesquels des globulines anti-lymphocytaires ont été utilisées,

préemptif : valganciclovir per os prescrit dès que la virémie CMV apparaît.

- Le traitement curatif au stade de maladie à CMV repose sur le valganciclovir per os ou le ganciclovir IV pendant 3 semaines avec relais par valganciclovir.

L’infection à Pneumocystis jirovecii  :

- Elle se manifeste essentiellement sous la forme d’une pneumopathie interstitielle hypoxémiante sévère ;

- Elle est moins fréquente grâce au traitement prophylactique systématiquement prescrit chez tous les greffés pour une durée d’au moins 3 à 6 mois : triméthoprime-sulfamétoxazole (Bactrim®) ou en cas d’intolérance, aérosols de pentamidine (Pentacarinat®) ou atoquavone (Wellvone®).

Les infections à virus BK :

- Asymptomatiques, leur diagnostic repose sur le dépistage systématique du virus BK par PCR dans les urines et surtout dans le sang pendant les deux premières années post-greffe ;

- L’apparition d’une virémie BK prédit en cas de dégradation de la fonction rénale l’existence d’une néphropathie à virus BK qui peut conduire à la perte du greffon ;

- Le diagnostic repose sur la biopsie du greffon rénal qui montre la présence d’inclusions nucléaires dans les cellules tubulaires en microscopie optiques associé à un infiltrat inflammatoire interstitiel. La présence de virions peut être confirmée en immunohistochimie (marquage SV40) ou en immunofluorescence.

- Le traitement consiste dans un premier temps à diminuer l’immunosuppression.

J. Les complications digestives

La diarrhée constitue un des évènements indésirables les plus fréquents chez les sujets transplantés.

Leurs causes sont multiples :

- Les causes non-infectieuses :

les immunosuppresseurs, parmi lesquels l’acide mycophénolique, le tacrolimus, les inhibiteurs de mTOR sont les plus pourvoyeurs de diarrhée,

les effets secondaires digestifs de nombreux médicaments utilisés chez les transplantés (metformine, cimétidine, inhibiteurs de la pompe à protons, antibiotiques…).

- Les causes infectieuses :

les colites post-antibiotiques,

les diarrhées infectieuses d’origine bactérienne (E. coli, Campylobacter jejuni, clostridium difficile, salmonelles, ou pullulation microbienne aspécifique du tube digestif), parasitaires (microsporidie, cryptosporidies) ou virales (norovirus, CMV).

K. Les complications cardio-vasculaires et métaboliques

La prévalence et l’incidence de la maladie cardio-vasculaire sont 5 fois plus élevées que dans la population générale du même âge et du même sexe. La maladie cardio-vasculaire (maladie coronaire, maladie cérébro-vasculaire, maladie vasculaire périphérique) est une cause importante de morbidité et la première cause de mortalité chez les receveurs d’allogreffe rénale ;

Le décès de cause cardio-vasculaire est la première cause de décès avec un greffon fonctionnel ;

Aux facteurs de risque classiques (HTA, diabète, dyslipidémie, tabac, obésité) s’ajoutent spécifiquement :

- la maladie cardio-vasculaire associée à la maladie rénale chronique,

- l’insuffisance rénale liée à la dysfonction chronique du greffon,

- les effets indésirables des traitements immunosuppresseurs.

- Le diabète de novo post-transplantation constitue une des principales complications métaboliques survenant après transplantation. On estime son incidence à 10 à 20 % à 1 an post-transplantation. Il est secondaire à des facteurs liés au receveur (âge plus élevé, sexe masculin, histoire familiale de diabète, surpoids, origine afro-américaine et sud-américaine, l’infection par le VHC…) et à des facteurs liés à la transplantation, en particulier à la nature des immunosuppresseurs (corticoïdes, inhibiteurs de la calcineurine, inhibiteurs de mTOR). Il est associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire mais aussi à une diminution de la survie des greffons rénaux…

L’hypertension artérielle a une prévalence très élevée, entre 60 % et 85 %. Son étiologie est multifactorielle :

- hypertension préexistante à la transplantation,

- immunosuppresseurs : corticostéroïdes, ciclosporine, tacrolimus,

- néphropathie d’allogreffe,

- récidive de la néphropathie initiale sur le greffon,

- sténose de l’artère rénale du greffon,

- reins natifs ;

L’HTA a un impact défavorable sur la survie du greffon tant chez les receveurs de reins de donneurs décédés que chez les receveurs de reins de donneurs vivants ;

La dyslipidémie : complication fréquente concernant environ 60 % des greffés, l’hyperlipidémie expose au risque de survenue de maladies cardio-vasculaires.

L. Les complications néoplasiques

Comparée à celle de la population générale, l’incidence de certains cancers, en particulier les cancers viro-induits, est augmentée par l’immunosuppression chez le patient transplanté :
.- les cancers cutanés (en particulier spinocellulaires)  : 50 % de tous les cancers,

- les lymphomes,

- les sarcomes de Kaposi ;

- le risque de cancer cutané augmente avec le type et la durée de l’immunosuppression (azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine) et le phototype du patient :
5 % à 5 ans, 15 % à 10 ans, > 30 % à 20 ans.

- l’incidence des autres cancers est variable : augmentée par rapport à la population générale (rein, vulve, pénis, col utérin) ou comparable (poumon, prostate, colon, corps de l’utérus).

Une complication particulière : les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation.

- ce sont des lymphomes malins non-hodgkiniens.

- leur incidence cumulée est d’environ 1 à 2 % à 5 ans après transplantation rénale
.

- l’EBV joue un rôle déterminant dans la physiopathologie de ces lymphomes ;

- plusieurs formes de syndromes lymphoprolifératifs sont décrites selon le caractère poly ou monoclonal et les anomalies cytogénétiques associées depuis les formes bénignes mimant un tableau de mononucléose infectieuse jusqu’aux formes les plus sévères, monoclonales, de localisation extra-ganglionnaires (greffon, cerveau, tube digestif…) ou ganglionnaires (moins fréquentes).

- le traitement repose sur la baisse ou l’arrêt de l’immunosuppression associée dans les formes les plus sévères au rituximab (lymphomes B) associés à une polychimiothérapie (ex : CHOP).

- prévention et détection : les patients séronégatifs pour l’EBV (particulièrement les enfants) représentent un groupe à haut risque d’autant plus que le donneur est EBV positif. Chez ces patients, il est recommandé de limiter l’utilisation d’anticorps anti-lymphocytaires déplétants et de monitorer la charge virale EBV au cours de la première année post-transplantation pour éventuellement adapter l’immunosuppression en cas de positivation.


M. La dysfonction chronique du greffon rénal

Les résultats de survie actuarielle du greffon rénal indiquent 62 % de greffon fonctionnel à 10 ans. La dysfonction chronique du greffon est associé au développement d’une fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire (FIAT) dont l’origine est multiple et complexe :

- agressions immunologiques : rejets aigus, rejets chroniques (en particulier humoral), non adhérence au traitement immunosuppresseur ;

- agressions non immunologiques : récidive de la néphropathie initiale, glomérulopathies de novo, néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, BK virus, HTA, dyslipidémie, diabète, obésité, tabac…

- Le rejet chronique humoral constitue la principale cause de perte de greffon sur le long terme.

N. Les complications osseuses

Fréquentes et sous-estimées, elles sont d’origine multi-factorielle, dépistées par ostéodensitométrie osseuse :

- état du squelette avant la transplantation rénale : ostéodystrophie rénale, ostéomalacie, fibrose osseuse ;

- corticothérapie au long cours et nombre de traitements anti-rejet par des bolus de corticoïdes ;

- hyperparathyroïdie persistante, dite tertiaire (hypercalcémie, augmentation de la PTH) ;

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