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Manuel de NÉPHROLOGIE 8 e édition
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Item 258
10-NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES

Manuel CUEN 2018 09-SYNDROMES OEDÉMATEUX

UE 8. Circulation - Métabolismes
N° 258. Néphropathie glomérulaire

OBJECTIFS

• Diagnostiquer une néphropathie glomérulaire

Savoir reconnaître un syndrome glomérulaire

Connaître les principales maladies générales et les principales maladies infectieuses virales et bactériennes pouvant se compliquer d’atteinte glomérulaire.

Argumenter les procédures diagnostiques et discuter les diagnostics étiologique et
différentiel d’une biopsie rénale et ses complications éventuelles
- Savoir expliquer au patient la réalisation d’une biopsie rénale et ses complications éventuelles
- Savoir décrire l’histologie d’un glomérule normal et les différentes lésions histologiques
glomérulaires élémentaires.

Connaître les néphropathies glomérulaires les plus fréquentes (syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, glomérulopathie extra-membraneuse, néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA, glomérulonéphrites rapidement progressives), leurs étiologies et lesrincipes de leurs traitements

Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (LGM).


Savoir diagnostiquer un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (LGM).

- Analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la maladie.

- Argumenter les procédures diagnostiques et discuter le diagnostic étiologique en tenant compte de l’épidémiologie.

Argumenter les principes du traitement et de la surveillance.

- Énoncer les principales thérapeutiques, leur mode d’action et leurs effets indésirables,, le bénéfice attendu et les différentes modalités de réponse (cortico-sensibilité,cortico-dépendance, cortico-résistance)et justifier les choix d’une attitude thérapeutique.
- Décrire les modalités de la surveillance et les informations à donner au patient.
Glomérulopathie extramembraneuse (GEM)

Savoir diagnostiquer une glomérulopathie extra-membraneuse.

- Analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la maladie.
- Argumenter les procédures diagnostiques et discuter le diagnostic étiologique en tenant compte de l’épidémiologie.

Néphropathie à IgA

Savoir diagnostiquer une néphropathie à IgA.

- Analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la maladie.
- Argumenter les procédures diagnostiques et discuter le diagnostic étiologique (maladie de Berger, cirrhose, purpurarhumatoïde) et différentiel (GNA, Alport).

Connaître les signes de gravité et le pronostic.

Glomérulonéphrite rapidement progressive rapidement progressive (GNRP).

Savoir diagnostiquer une glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP).
- Expliquer les principaux mécanismes physiopathologiques impliqués.
- Analyser et hiérarchiser les manifestations devant faire évoquer la maladie.
- Argumenter les procédures diagnostiques et discuter le diagnostic étiologique et différentiel.
- Savoir que la GNRP est une urgence diagnostique (PBR) et thérapeutique.

Argumenter les principes du traitement et de la surveillance.

- Énoncer et principales thérapeutiques, leur mode d’action et leurs effets indésirables, le bénéfi ce attendu et justifier les choix d’une attitude thérapeutique.

- Décrire les modalités de surveillance et les informations à donner au patient.

Les néphropathies glomérulaires ont une présentation et une évolution aiguë et/ou chronique. Elles sont parfois secondaires à une maladie générale (infection, maladie métabolique, maladie auto-immune…). L’atteinte rénale peut être isolée. Le diagnostic des néphropathies glomérulaires repose sur les données de l’histologie rénale analysées en microscopie optique et en immunofluorescence (présence de dépôts). Le pronostic, le traitement et la surveillance sont spécifiques à chacune des glomérulopathies.

 I. DIAGNOSTIQUER UNE NÉPHROPATHIE GLOMÉRULAIRE

Le diagnostic de néphropathie glomérulaire repose sur l’identification du syndrome glomérulaire, et sur la recherche systématique d’une entité pathologique sous-jacente. Le diagnostic est souvent confirmé si besoin par une biopsie rénale.

A. Savoir reconnaître un syndrome glomérulaire

Une pathologie glomérulaire est évoquée devant l’un ou les deux signes suivants :

Protéinurie :

- dépistée par la bandelette

- confirmée par le dosage (en g/g de créatininurie ou en mg/mmol de créatininurie ou en g/24 heures)

- composée principalement d’albumine ;

- avec ou sans syndrome néphrotique (protéinurie ≥ 3 g/g ou 300 mg/mmol ou g/24 h, albuminémie < 30 g/L).

Hématurie  :

- microscopique (hématies > 10/mm3 ou 104/ml) +/− hématies déformées ou cylindres hématiques ;

- macroscopique totale, indolore, sans caillots.

Trois autres signes peuvent être associés :

- HTA  ;

- œdèmes ;

- insuffisance rénale : aiguë ou chronique.

La combinatoire de ces signes permet d’identifier différents syndromes glomérulaires (cf. tableau 1) qui permettent d’orienter le diagnostic, d’évaluer l’urgence et le risque de complications, et d’estimer le pronostic.

Tableau 1 : Les syndromes glomérulaires
SyndromeSignesAtteinte rénaleParticularités
Syndrome
d’hématurie
macroscopique
récidivante
• Hématurie
macroscopique
récidivante
• ± Hématurie
microscopique
entre les épisodes
• ± Protéinurie
• ± HTA
• Néphropathie
à IgA primitive
(maladie de Berger),
• Syndrome d’Alport
• En cas de néphropathie
à IgA, l’hématurie
macroscopique
peut être contemporaine
d’épisodes infectieux ORL
Syndrome de
glomérulonéphrite
chronique
• Protéinurie
• ± Hématurie,
• ± HTA
• ± Insuffisance rénale
• Toutes les glomérulopathies
chroniques
• Intérêt de la prise
en charge précoce
• Prévention
de la progression
de l’IRC
Syndrome
néphrotique
• Protéinurie ≥ 3 g/24 h
• Albuminémie < 30 g/L
• ± Hématurie,
• ± HTA
• ± Insuffisance rénale
• Syndrome
néphrotique
idiopathique (LGM, HSF
primitive), GEM,
GN lupique, amylose,
et néphropathie
diabétique, GN
membranoproliférative
• OEdèmes, anasarque
• Risque de thrombose
• Risque d’insuffisance
rénale fonctionnelle
Syndrome
néphritique aigu
• Tableau brutal,
en quelques jours
• OEdèmes, anasarque
• HTA
• Hématurie
microscopique ou
macroscopique
• Protéinurie
• IRA (modérée)
• Oligurie
• GN aiguë
post-infectieuse
(> 12 jours,
après une infection
non ou insuffisamment
traitée
par antiobiotique)
• Incidence en diminution
• Infection bactérienne
récente
• Hypocomplémentémie
+++
Syndrome de
glomérulonéphrite
rapidement
progressive
• Insuffisance rénale
rapidement progressive
• Protéinurie
• Hématurie
• Polyangéite
microscopique
• Granulomatose avec
polyangéite (ex-Wegener)
• Maladie de Goodpasture
• Ou toute autre GN
proliférative
extra-capillaire (dont
lupus)
• Signes extra-rénaux,
• Vascularite +++
• Immunologie
• Urgence
• PBR indispensable
• Pronostic vital
et rénal en jeu

B. Connaître les principales maladies générales et les principales maladies infectieuses virales et bactériennes pouvant se compliquer d’atteinte glomérulaire

Elles doivent être recherchées de façon systématique devant tout signe d’atteinte glomérulaire. L’interrogatoire, l’examen clinique (tableau 2) et les examens biologiques (tableau 2 et tableau 3) peuvent orienter le diagnostic.

Tableau 2 : Principales entités pathologiques pouvant se compliquer de néphropathies glomérulaires
Entités pathologiques Atteintes ou signes extrarénaux, ou anomalies biologiques Atteinte rénale
Infections Aiguës Angine, infection cutanée,
endocardite, arthrite
GN aiguë post-infectieuse,
Néphropathie à IgA
(maladie de Berger),
bactériennes Chroniques Endocardite d’Osler, ostémyélite,
tuberculose, lèpre
• GN avec prolifération
endo ± extracapillaire
des infections
bactériennes chroniques,
• Amylose AA
- - - -
Infections
VIH SIDA HIVAN
virales Hépatite B PCR positive GEM
idem Hépatite C • PCR positive
• Vascularite des artères de petit
calibre (purpura vasculaire,
livedo…)
Rein de cryoglobulinémie,
voire GEM
- - - -
Maladies
métaboliques
Diabète • Neuropathie diabétique,
rétinopathie diabétique
Néphropathie diabétique
- - - -
Maladies Vascularites Altération de l’état général,
myalgies, arthralgies,
purpura vasculaire, livedo,
hémorragie alvéolaire (dyspnée,
hémoptysie), hémorragie
digestive, épistaxis, rhinite
croûteuse, sinusite, signes
neurologiques (centraux
ou périphériques), uvéite,
épisclérite
• ANCA (polyangéite
microscopique
et granulomatose
avec polyangéite),
• Anti-MBG
(maladie de Goodpasture)
• Syndrome de GNRP
compliquant :
• Polyangéite
microscopique
• Granulomatose avec
micropoly angéite
(ex-Wegener)
• Maladie de Goodpasture
• Purpura rhumatoïde
• Vascularite infectieuse
avec GN infectieuse
systémiques Lupus Cf. chapitre lupus GN lupique classes I,
II, III, IV, V (GEM)
idem Maladies
inflammatoires
chroniques (PR,
spondylarthropathies,
maladie périodique…),
MICI
• Signes articulaires,
digestifs…
• Amylose AA
• Néphropathie à IgA
- - - -
Gammapathies
monoclonales
Myélome, gammathie
monoclonale à
signification rénale
cf. chapitre atteintes rénales du
myélome et amylose AL
Syndrome néphrotique
± insuffisance rénale,
Amylose AL ou autres
maladies à dépôts
d’immunoglobulines
(Randall)
Maladies
génétiques
Antécédents familiaux, surdité,
lenticône
Syndrome d’Alport

HIVAN = Néphropathie associée au virus HIV ; MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale ;

Tableau 3  : Tests biologiques utiles au diagnostic (prescrits en fonction des conclusions cliniques)
— Anticorps anti-nucléaires et anti-ADN natifs : lupus
— Complément sérique CH50 et fractions C3, C4 : GN post-infectieuses, lupus, cryoglobulinémie
— Anticorps anti-cytoplasme des polynucléraires neutrophiles (ANCA)  : vascularites
— Anticorps anti-membrane basale glomérulaire (MBG)  : maladie de Goodpasture
— Cryoglobulinémie et sérologie hépatite C : rein de cryoglobulinémie
— Immunoélectrophorèse des protéines plasmatiques et urinaires et dosage spécifique des chaînes légères d’Ig sérique : amylose AL ou autre maladie à dépôts d’immunoglobulines (Randall)
— Anticorps anti-PLA2R : GEM primitive
— Sérologies virales (VHB, VHC, HIV)

C. Diagnostic histologique (la biopsie rénale)

1. La ponction-biopsie rénale (PBR)

Indications de la biopsie rénale  :

- devant un syndrome de néphropathie glomérulaire ;

- à l’exception des quatre cas suivants où la PBR n’est pas réalisée :

    • syndrome néphrotique pur chez un enfant âgé de 1 à 10 ans,
    • rétinopathie diabétique au fond d’œil sans hématurie chez un patient ayant un diabète connu
    • amylose documentée sur une biopsie non rénale (glandes salivaires),
    • glomérulopathie héréditaire déjà documentée dans la famille.

Intérêt  : il est triple :

- intérêt diagnostique : le type histologique oriente l’enquête étiologique ;

- intérêt thérapeutique : certaines néphropathies glomérulaires relèvent d’un traite­ment étiopathogénique ;

- intérêt pronostique (importance de la fibrose, sévérité des lésions vasculaires…).

Modalités :

Information du patient sur les bénéfices et les risques de la procédure

- Effectuer une détermination du groupe sanguin et RAI

    • Rechercher une contre-indication
    • Hospitalisation indispensable :

- Biopsie percutanée sous contrôle échographique ;

- Après anesthésie locale ;

- 2 prélèvements pour étude en microscopie optique et en immunoflurescence, parfois un prélèvement supplémentaire pour la microscopie électronique (suspicion de syndrome d’Alport, de maladie de dépôts d’immunoglobulines).

Complications  :

- Aiguës

    • hématome péri-rénal : douleur ;
    • hématome intra-rénal : hématurie macroscopique (1 à 10 %), caillots, colique néphrétique ou rétention d’urine ;
    • hématome rétro-péritonéal (0,5 à 1 %) : syndrome hémorragique (risque de choc hémorragique)
    • prise en charge nécessitant parfois une embolisation, voire exceptionnelle­ment une néphrectomie d’hémostase.

- Chronique : fistule artério-veineuse (0,1 à 0,5 %), risque de rupture, souffle, HTA.

Contre-indications :

- rein unique ;

- HTA mal contrôlée (contre-indication jusqu’au contrôle de l’HTA) ;

- anomalies anatomiques (kystes multiples, rein en fer à cheval, suspicion de périartérite noueuse…) ;

- pyélonéphrite aiguë (contre-indication temporaire) ;

- troubles de la coagulation : interrogatoire +++, NFS (anémie, thrombopénie), TP, TCA, étude de l’hémostase primaire. Les antiagrégants plaquettaires sont arrêtés : aspirine 5 jours, clopidogrel 10 jours avant le geste. En cas de trouble de l’hémostase, envisager une PBR par voie transjugulaire.

2. Histologie du glomérule normal

La structure du glomérule est représentée dans la figure 1.

Il existe 3 types de cellules glomérulaires :

- les cellules épithéliales :

    • cellules épithéliales pariétales : elles tapissent la capsule de Bowman,
    • cellules épithéliales viscérales (ou podocytes)  : elles sont en contact avec le versant externe de la membrane basale glomérulaire (MBG) par l’intermédiaire d’extensions cellulaires appelées pédicelles ;

- les cellules endothéliales : elles sont fenestrées et constituent la paroi du capillaire glomérulaire. Elles reposent sur le versant interne de la MBG ;

- les cellules mésangiales : elles sont présentes dans le mésangium qui est un tissu de soutien. Elles élaborent de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire et sont capables de se contracter, modulant ainsi la surface de filtration glomérulaire.

La membrane basale glomérulaire à l’interface des cellules endothéliales et des podocytes.

La barrière de filtration est donc constituée :

- sur son versant dit interne par la cellule endothéliale ;

- par la membrane basale glomérulaire ;

- et sur le versant dit externe par le podocyte et ses pédicelles reliés les uns aux autres par les diaphragmes de fente.

Figure 1. Glomérule

Trois techniques d’étude du glomérule sont utilisées :

- l’histologie «  standard  » au microscope optique (voir planche couleur) ; utilisant les colorations PAS, trichrome et argentique ;

- l’examen par immunofluorescence utilisant des anticorps dirigés contre les IgG, les IgA, les IgM, le C3, le C1q, les chaînes légères d’immunoglobines kappa et lambda, et la fibrine ;

- l’examen en microscopie électronique qui permet d’étudier la structure de la membrane basale glomérulaire (syndrome d’Alport…), des podocytes et des dépôts.

3. Les lésions glomérulaires élémentaires

Selon leur étendue, les lésions observées peuvent être :

- segmentaires (une partie du glomérule) ou globales (tout le glomérule) ;

- focales (quelques glomérules) ou diffuses (tous les glomérules).

D’une manière très schématique, les lésions glomérulaires élémentaires sont au nombre de 4.

a. La prolifération cellulaire : tous les types cellulaires présents peuvent être concernés. Les corrélations anatomo-cliniques sont résumées dans le tableau 4.

Tableau 4 : Prolifération cellulaire
DénominationType cellulaireTraduction clinique
Prolifération
mésangiale
Cellules mésangiales Atteinte rénale peu sévère lorsqu’isolée, observée
au cours de nombreuses pathologies aiguës
ou chroniques
Prolifération
endocapillaire
Cellules endothéliales,
et infiltration par des
polynucléaires et monocytes
Atteinte inflammatoire aiguë (exemple GNA)
avec insuffisance rénale modérée inconstante
Prolifération
extracapillaire
Cellules épithéliales pariétales Insuffisance rénale aiguë, par exemple au cours
des glomérulonéphrites rapidement progressives
(à croissants)

b. La sclérose (ou fibrose)  : c’est l’accumulation cicatricielle d’un matériel de nature collagénique remplaçant la totalité du glomérule détruit (glomérule scléreux dit «  en pain à cacheter  ») ou une partie du glomérule détruit (sclérose segmentaire).

c. Les dépôts d’immunoglobulines (IgG, IgM, IgA) ou de complément. Le tableau 5 résume les différentes localisations possibles.

Tableau 5 : Les dépôts d’Immunoglobulines
DénominationLocalisation des dépôts
Mésangiaux Au sein du mésangium
Endomembraneux Espace sous endothélial (versant interne de la MBG)
Intramembraneux Dans la membrane basale glomérulaire
Extramembraneux Au contact des podocytes (versant externe de la MBG)

d. Autres dépôts

- Ils sont constitués :

    • de dépôts hyalins (hyalinoses segmentaires et focales) ;
    • de dépôts amyloïdes (chaines d’Ig : amylose AL, SAA : amylose AA) ;
    • de protéines et de matrice extracellulaires glycosylées (diabète).

- L’analyse des lésions élémentaires permet de faire le diagnostic histologique de la néphropathie glomérulaire (cf. tableau 6).

Tableau 6 : Principaux diagnostics histologiques des néphropathies glomérulaires
Maladie ou syndromeProliférationDépôts
Lésions glomérulaires minimes Non Non
Hyalinose segmentaire et focale Non Hyalins, segmentaires, IgM
Glomérulopathie extra-membraneuse Non IgG et C3 sur le versant externe de la MBG,
aspect granuleux (extramembraneux)
Amylose Non Dépôts
• amyloïdes de SAA dans l’amylose AA,
• monotypiques de chaines
d’immunoglobuline dans l’amylose AL
Néphropathie diabétique Non Accumulation de matrice extracellulaire
glycosylée
Néphropathie à IgA Mésangiale
± endocapillaire
± extracapillaire
IgA et C3 mésangiaux ± endocapillaires
Lupus Extracapillaire
± endocapillaire
± mésangiale
Dépôts d’IgG, IgA voire IgM, C3 et C1q +++
Mésangiaux ± capillaires ±
extramembraneux selon la classe
(cf. chapitre lupus)
Glomérulonéphrite compliquant les
infections bactériennes
Endocapillaire
± mésangiale
± extracapillaire
Dépôts de C3 et IgG voire IgA et IgM
Glomérulonéphrites des vascularites
associées aux ANCA
Extracapillaire Non
Maladie de Goodpasture Extracapillaire Dépôts d’IgG linéaires le long de la MBG

 II. PRINCIPALES NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES

A. Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (syndrome néphrotique idiopathique)

Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (LGM), anciennement appelé néphrose lipoïdique appartient, avec la hyalinose segmentaire et focale primitive à une entité appelée syndrome néphrotique idiopathique.

Épidémiologie

- principale cause de syndrome néphrotique chez l’enfant (90 % des causes de syndrome néphrotique avant l’âge de 8 ans) ;

- beaucoup plus rare chez l’adulte (10 % des syndromes néphrotiques idiopathiques de l’adulte) ;

- prédominance masculine.

Tableau clinique :

- les principaux signes sont :

    • un début brutal, parfois après un épisode infectieux ou contact avec un allergène sur un terrain atopique,
    • un syndrome néphrotique le plus souvent pur (absence d’hématurie, d’HTA et d’insuffisance rénale),
    • des douleurs abdominales fréquentes chez l’enfant,
    • la présence de complications associées : thrombose, infections.

Diagnostic :

- le diagnostic de certitude est histologique, mais chez l’enfant, la biopsie rénale n’est pas réalisée si les critères suivants sont réunis :

    • syndrome néphrotique pur,
    • âge entre 1 et 10 ans
    • syndrome néphrotique corticosensible,
    • absence d’antécédent familial de néphropathie,
    • absence de signes extrarénaux,
    • complément sérique normal ;

- si elle est réalisée, la biopsie montre des glomérules optiquement normaux, sans dépôts. La microscopie électronique montre une rétraction et une fusion des pieds des podocytes ;

- chez l’enfant comme chez l’adulte, il existe des formes de passage :

    • entre LGM telle qu’elle est décrite ici,
    • et hyalinose segmentaire et focale (HSF). Dans cette forme le syndrome néphrotique est volontiers impur avec HTA, et parfois insuffisance rénale progressive. La lésion histologique d’HSF au cours du syndrome néphrotique idiopathique traduit une maladie plus sévère, et un risque de moins bonne réponse au traitement par corticoïdes

- Pour affirmer le diagnostic de syndrome néphrotique idiopathique, il faut éliminer un syndrome néphrotique à LGM secondaire : AINS, interféron, maladie de Hodgkin et rares lymphomes non hodgkiniens.

Traitement

Le traitement repose sur le traitement symptomatique et la corticothérapie.

- Le traitement symptomatique est celui du syndrome néphrotique : cf. chapitre syndrome néphrotique (Item n° 256).

+ Rappel : traitement quelle que soit la cause

-- objectifs PA < 130/80 mmHg et protéinurie < 0,5 g/j ;

-- moyens : régime limité en sel (6 g/j), utilisation de bloqueurs du système rénine
— angiotensine : IEC, ou ARA2 si intolérance aux IEC si le syndrome néphrotique persiste

- La corticothérapie se prescrit selon le schéma suivant :

Chez l’enfant :

    • Prednisone : 60 mg/m2/jour (ou 2 mg/kg,/j maximum 60 mg/j) pendant 4 semaines
    • Puis 60 mg/m2 un jour sur deux, et diminué progressivement sur une durée de 3-4 mois de 15 mg/m2 tous les 15 jours).
    • La durée totale du traitement de la première poussée est ainsi de 4,5 mois

Chez l’adulte :

    • Prednisone : 1 mg/kg/j (sans dépasser 80 mg/j, maximum 16 semaines) à poursuivre 1 mois après la rémission puis diminution lente sur 6 mois.

- Traitements adjuvants de la corticothérapie :

- restriction sodée,

- régime pauvre en sucres,

- supplémentation en calcium et vitamine D,

- supplémentation en potassium en fonction de la kaliémie,

- protection gastrique.

Pronostic

1er cas de figure  :

- corticosensibilité (80 à 90 % des cas)  :

    • Dans 50 % des cas, les patients rechutent. Cela nécessite à chaque fois une reprise de la corticothérapie.

2e cas de figure :

- corticodépendance :

    • rechute survenant lors de la diminution de la corticothérapie ou dans les mois qui suivent son arrêt (trois mois chez l’enfant, deux mois chez l’adulte) ;
    • cette situation nécessite souvent l’adjonction d’un immunosuppresseur ou immunomodulateur (tableau 7).

3e cas de figure :

- corticorésistance (non réponse au traitement, 10 % des cas)

    • la non-réponse aux stéroïdes à dose maximale au-delà de 4 semaines chez l’enfant (et après administration de 3 bolus de Solumédrol) ou 8 à 12 semaines chez l’adulte, définit la corticorésistance. Elle est plus fréquente que chez l’enfant (20 % des cas).
    • Chez l’enfant, elle nécessite la réalisation d’une biopsie rénale
    • elle nécessite l’adjonction d’un immunosuppresseur ou immunomodulateur (tableau 7).
    • l’évolution se fait alors dans 50 % des cas vers l’insuffisance rénale chronique terminale à 5 ans.
Tableau 7 : Traitement des formes corticodépendantes ou à rechutes multiples
TraitementRisque
Corticothérapie prolongée
(à prendre toutes les 48 heures)
Retard de croissance +++
Autres complications de la corticothérapie
Ciclosporine (efficacité voisine de 50 %) Néphrotoxicité
Hypertension artérielle
Mycophénolate mofétyl Cytopénie
Infections
Rituximab (anti-CD20) Infections

Les indications du cyclophosphamide ou du chloraminophène sont actuellement exceptionnelles.

B. La glomérulopathie extra-membraneuse

Épidémiologie :

- première cause de syndrome néphrotique chez l’adulte (40 % des cas) en dehors de la néphropathie diabétique ;

- encore plus fréquente après l’âge de 60 ans ;

- rare chez l’enfant (< 5 % des cas) ;

- prédominance masculine.

Tableau clinique :

- dans plus de 85 % des cas, il existe un syndrome néphrotique ;

- le syndrome néphrotique est le plus souvent impur  :

    • avec hématurie microscopique (dans 40 % des cas),
    • avec HTA et insuffisance rénale chronique (dans 30 % des cas) ;

- la GEM peut être :

    • primitive (85 % des cas). Elle correspond à la présence de dépôts extramembraneux d’IgG ciblant un antigène podocytaire : le récepteur de la phospholipase A2 (PLA2-R). La recherche d’anticorps circulants anti-PLA2-R doit être systématique (un résultat positif permet d’évoquer le diagnostic de GEM avant même le résultat de la PBR).
      Récemment, un second antigène-cible a été découvert : certains patients ont des anticorps dirigés contre le récepteur THSD7 (thrombospondin-type A domain).
    • ou secondaire (15 % des cas). Le tableau 8 résume les principales causes de GEM secondaires.
    •  
Tableau 8 : Causes des GEM secondaires
Cancers solides• Surtout si âge > 50 ans • Cancers pulmonaires, mammaires, coliques, mélanomes
Lupus érythémateux disséminé • Femme de 20 à 55 ans
Autres maladies auto-immunes • Sjögren, thyroïdite…
Infections • Causes classiques mais rares ++
[hépatite B (et C), syphilis, lèpre, filariose,
Plasmodium malariae]
Médicaments • AINS

Diagnostic
Il repose sur la biopsie rénale (voir figure 2) qui montre :
- en microscopie optique :

    • une absence de prolifération cellulaire,
    • une MBG normale ou épaissie et spiculée sur son versant externe ;
      en immunofluorescence : dépôts extramembraneux granuleux (= sur le versant externe de la MBG, aux pieds des podocytes) constitués d’IgG et de C3.

Complication spécifique : en plus des complications liées au syndrome néphrotique (Item 256), la thrombose des veines rénales est une complication particulièrement fréquente au cours des GEM.
Pronostic et traitement :
- L’évolution des GEM primitives est variable, mais souvent favorable  :

    • 25 % des cas : rémission spontanée ;
    • 50 % des cas : rémission partielle avec persistance d’une protéinurie
    • 25 % des cas : insuffisance rénale chronique lentement progressive.
      - le traitement est d’abord symptomatique et anti-protéinurique (Item 256).

Certaines formes primitives avec syndrome néphrotique persistant à 6 mois d’évolution et/ou insuffisance rénale font discuter en milieu spécialisé un traitement immunosuppresseur (Rituximab).

Le traitement des GEM secondaires est basé sur le traitement ou l’éradication de leur cause.

Figure 2. Glomérulopathie extramembraneuse

C. La glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA
La glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA primitive est appelée maladie de Berger, du nom de son découvreur. Le terme de «  Néphropathie à IgA  » est maintenant le plus utilisé.

Épidémiologie :
- la plus fréquente des glomérulonéphrites primitives observées dans le monde.
- la prévalence dans la population générale est de 1,5 ‰ habitants pour les formes symptomatiques
- il s’agit de la 5e cause de mise en dialyse en France
- elle touche essentiellement l’adulte jeune, avec une prédominance masculine.
- la physiopathologie est mal connue. La moitié des patients ont une augmentation des IgA sériques et la plupart des patients présentent des IgA hypoglycosylées. Ces IgA forment des complexes immuns se déposant dans les glomérules.

Tableau clinique
Tous les syndromes glomérulaires sont possibles, mais la présentation est dominée par l’hématurie  :
- Syndrome d’hématurie macroscopique récidivante, sans caillots ni douleurs, survenant typiquement dans les 48 h d’un épisode infectieux ORL ;
- Syndrome de glomérulonéphrite chronique (protéinurie, HTA, insuffisance rénale chronique) ;
- Hématurie microscopique isolée et asymptomatique, généralement découverte lors d’un examen systématique (médecine du travail…) ;
- Les autres présentations possibles sont :

    • syndrome néphrotique impur avec hématurie et HTA,
    • syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive.
      Le complément sérique est normal.

Diagnostic
Il repose sur la biopsie rénale (voir figure 3) qui met en évidence :
- des lésions mésangiales (hypertrophie de la matrice mésangiale volontiers segmentaire, parfois associée à une prolifération cellulaire mésangiale), ± prolifération endocapillaire, ± prolifération extracapillaire selon les présentations cliniques,
- des dépôts mésangiaux ± endocapillaires d’IgA et de C3.

Figure 3. Néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA

Diagnostic différentiel de la néphropathie à IgA primitive
- Néphropathie à IgA secondaire associée :

    • à la cirrhose
    • aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
    • aux spondylarthropathies
    • à certaines pathologies cutanées (ex : dermatose bulleuse)

- Néphropathie à IgA du purpura rhumatoïde

    • Présence de signes extra-rénaux : myalgies, arthralgies, purpura vasculaire, douleurs abdominales,
    • L’atteinte rénale n’est pas constante mais doit être systématiquement recherchée (recherche d’hématurie, de protéinurie et d’insuffisance rénale). Elle peut être sévère : syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive correspondant à une glomérulonéphrite avec une prolifération endo- et extracapillaire et des dépôts d’IgA mésangiaux et endomembraneux.
    • Les formes les plus sévères (atteintes rénales sévères, et digestives) nécessitent une corticothérapie à forte dose.
      Pronostic et traitement de la néphropathie à IgA primitive
      - le pronostic de la néphropathie à IgA est très variable. En règle, la maladie progresse très lentement ;
      - 20 à 30 % des patients développent une insuffisance rénale terminale dans les 20 ans qui suivent le diagnostic ;
      - les facteurs de mauvais pronostic sont :
    • cliniques  :
      — stade de l’insuffisance rénale au diagnostic,
      — sévérité de l’HTA,
      — importance de la protéinurie,
      — sexe masculin ;
    • histologiques  :
      — sévérité de la prolifération glomérulaire (mésangiales, endo­capillaire, extracapillaire),
      — sclérose glomérulaire et fibrose interstitielle,
      — lésions vasculaires ;

- il n’y a à ce jour aucun traitement codifié :

    • traitement symptomatique et néphroprotecteur +++,
    • les corticoïdes sont discutés en milieu spécialisé, voire les immunosuppresseurs dans certaines formes graves.
      - au stade d’insuffisance rénale terminale, la transplantation rénale doit être proposée. La récidive histologique sur le greffon est fréquente, en général non responsable de la perte du greffon.

D. Les glomérulonéphrites rapidement progressives (GNRP)
Définitions des GNRP : insuffisance rénale rapidement progressive (entre quelques jours et quelques semaines) avec hématurie (parfois macroscopique) et protéinurie.
- Le diagnostic de sa cause est fait par la biopsie rénale qui montre une glomérulonéphrite proliférative extra-capillaire. La biopsie met en évidence des «  croissants extra-capillaires  » (prolifération de cellules épithéliales dans la chambre urinaire, avec afflux de cellules inflammatoires et dépôts de fibrine traduisant la nécrose de la paroi du capillaire glomérulaire). (cf. tableau 9). La biopsie rénale, outre son intérêt diagnostique, a un intérêt pronostique : plus les lésions chroniques (cicatrices fibreuses) sont importantes plus le pronostic rénal est altéré.
La biopsie rénale doit être réalisée de façon urgente ++.

Tableau 9 : Classification et causes des GNRP
.Topographie des dépôts glomérulaires en immunofluorescenceCausesTests biologiques utiles au diagnostic
Type 1 :
Dépôts d’anticorps
anti-MBG
• Dépôts linéaires
d’IgG sur la MBG
« intramembraneux »
• Maladie
de Goodpasture
• Anticorps
anti-membrane
glomérulaire (anti-MBG)
Type 2 :
Dépôts
de complexes
immuns
• Dépôts endomembraneux
et granuleux d’Ig
et/ou de complément
endomembraneux
et granuleux d’Ig
et/ou de complément
• N-IgA primitive
(rarement) et purpura
rhumatoïde
• Cryoglobulinémie
• Lupus érythémateux
disséminé
• Glomérulonéphrites
des infections
bactériennes
• Cryoglobuline
• AAN, anti-DNA
• Baisse C3, C4 sauf pour
le purpura rhumatoïde
et la N-IgA primitive
Type 3 :
GN
« pauci-immune »
(absence
de dépôts)
• Pas de dépôts d’Ig • Granulomatose
avec polyangéïte
(ex. Wegener)
• Polyangéïte
microscopique
• ANCA anti-MPO
ou anti-PR3

N-IgA : néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA
ANCA : anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires
AAN : anticorps anti-nucléaires
MPO : myéloperoxydase
PR3 : protéinase 3

1. GNRP type 1 ou GNRP à dépôts linéaire d’IgG : la maladie de Goodpasture
(tableau 10)

Bien que rare, la maladie de Goodpasture est le prototype du syndrome pneumorénal (tableau 11) défini par :
- une GNRP  ;
- une hémorragie intra-alvéolaire ;
La maladie de Goodpasture est due à la présence d’anticorps anti-MBG circulants et fixés de façon linéaire le long de la MBG et de la membrane alvéolaire pulmonaire. L’auto-anticorps est dirigé contre un antigène du domaine NC-1 de la chaîne -3 du collagène de type IV (antigène absent dans le syndrome d’Alport).

Tableau 10 : Signes de la maladie de Goodpasture
Terrain • Homme jeune fumeur ou sujet âgé
Signes pulmonaires • Souvent révélateurs
• Toux, dyspnée et détresse respiratoire
• Hémoptysies inconstantes
• Infiltrats bilatéraux au cliché thoracique
• Hémorragie alvéolaire (sidérophages au LBA)
Signes rénaux • Syndrome de GNRP
• Insuffisance rénale souvent oligo-anurique
Biopsie rénale (figure 4) • GN avec croissants épithéliaux
• Dépôt linéaire d’IgG le long de la MBG
Anomalies biologiques • Présence d’anticorps anti-MBG circulants ++
• Anémie microcytaire (carence martiale) liée aux hémorragies
pulmonaires
Traitement symptomatique • Déplétion hydrosodée et traitement symptomatique de l’insuffisance
rénale aiguë
• O2 nasal
• Prise en charge de l’anémie
Traitement « spécifique » • Corticoïdes (15 mg/kg/j pendant 3 jours par voie IV,
puis 1 mg/kg/j pendant 6-8 semaines)
• Échanges plasmatiques ++
• Cyclosphosphamide
Pronostic • Pulmonaire : pronostic vital en jeu, risque de rechutes
• Rénal : médiocre

Environ 20 % des patients avec maladie de Goodpasture ont aussi des ANCA, le plus souvent anti-MPO.
Tous les «  syndromes pneumo-rénaux  » ne sont pas des maladies de Goodpasture (tableau 11).

Figure 4. Syndrome de Goodpasture

Tableau 11 : Causes des «  syndromes pneumo-rénaux  »
Maladie de Goodpasture
Granulomatose avec polyangéïte (ex. Wegener)
Polyangéite microscopique
Rarement : cryoglobulinémie, lupus

Toutes les atteintes simultanées rénales et pulmonaires ne correspondent pas à ces causes, par exemple les OAP de surcharges compliquant toutes les insuffisances rénales sévères.

2. GNRP type 2 ou GNRP à dépôts de complexes immuns
Elles sont caractérisées par des dépôts glomérulaires endomembraneux abondants d’immunoglobulines et de complément, dont la nature est résumée dans le tableau 12.

Tableau 12 : Les GN extracapillaires par complexes immuns
PathologieDépôts glomérulaires
Lupus érythémateux disséminé IgG, IgA, IgM, C3, C1q
Cryoglobulinémie mixte IgG, IgM, C3, ± C1q
Purpura rhumatoïde IgA, C3

3. GNRP type 3 ou GNRP pauci-immunes (Item 189)
les GNRP pauci-immunes ont en commun l’absence de dépôts d’immunoglobulines dans les glomérules. Elles sont le plus souvent associées à la présence dans le sérum d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) et traduisent l’atteinte rénale d’une vascularite associée aux ANCA ;
- ces ANCA ont un rôle pathogène ; ils activent les polynucléaires neutrophiles. Ces cellules activées sont impliquées dans la nécrose de la paroi des petits vaisseaux.
- les ANCA peuvent être de 2 types selon l’aspect de la fluorescence sur les polynucléaires :

    • ANCA cytoplasmiques (c-ANCA, fluorescence cytoplasmique)  : ils sont dirigés contre la protéinase 3 (anti-PR3 détectés en ELISA) et sont plutôt associés à la granulomatose avec polyangéïte (ex. Wegener),
    • ANCA périnucléaires (p-ANCA, fluorescence périnucléaire)  : ils sont dirigés contre la myélo-peroxydase (anti-MPO détectés en ELISA) et sont associés aux polyangéites microscopiques ;
Tableau 13 : Signes cliniques et biologiques des GN pauci-immunes
.Granulomatose avec polyangéïte (ex. Wegener)Polyangéite microscopique
Signes généraux • Fièvre, amaigrissement, arthralgies, myalgies, hyperleucocytose, CRP élevée
Signes
de vascularite
• Purpura vasculaire palpable parfois nécrotique, livedo
• Toux, dyspnée, hémoptysies, infiltrats pulmonaires (hémorragie intra-alvéolaire)
• Douleurs abdominales avec diarrhées sanglantes
• Episclérite
• Mono ou multinévrite
(Aucun ou plusieurs de ces signes peuvent être présents)
Signes
extrarénaux
spécifiques
• Rhinite croûteuse, épistaxis, ulcérations
nasales et pharyngées, sinusite, otite
• Nodules pulmonaires
• Tumeur rétro-orbitaire
• Pas de signe spécifique
Signes rénaux • GNRP avec IRA en quelques jours ou semaines
Histologie rénale • GN avec prolifération extracapillaire. Nécrose de la paroi des capillaires
glomérulaires. Absence de dépôt d’immunoglobuline en IF (cf. planche couleur)
ANCA • + dans 90 % des cas
• De type c-ANCA, anti-protéinase 3 (PR3)
• + dans 80 % des cas
• De type p-ANCA,
anti-myélopéroxydase (MPO)

- traitement spécifique :

    • à la phase aiguë : corticothérapie, cyclophosphamide intraveineux ou rituximab (anticorps anti-CD20), associés aux échanges plasmatiques dans les formes rénales sévères
    • traitement immunosuppresseur d’entretien (au moins 2 ans) par azathioprine ou rituximab en relai en raison de la fréquence des rechutes ; le risque de rechute est plus élevé dans les vascularites associées aux ANCA anti-PR3 par rapport aux vascularites associées aux ANCA anti-MPO.
      - traitements associés :
    • traitements adjuvants de la corticothérapie,
    • éradication des foyers infectieux (ORL, dentaires).
    • prévention des infections opportunistes (Bactrim®),
    • contrôle de l’HTA et de la protéinurie avec IEC et diurétiques.
      - avec ces traitements, la survie rénale à 5 ans est évaluée à 80 % ;
      - la surveillance du traitement repose sur :
    • les signes cliniques (récidive de la maladie),
    • les signes biologiques : créatininémie, protéinurie et hématurie, NFS (leucopénie sous cyclophosphamide) et CRP, quantification des ANCA ;

 III. AUTRES NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES

Les néphropathies glomérulaires rencontrées lors des principales maladies générales sont traitées dans leurs chapitres respectifs. Il s’agit des néphropathies du diabète, du lupus érythémateux, du myélome. Nous ne détaillerons ici que les glomérulonéphrites infectieuses, l’atteinte rénale des amyloses et indiquerons quelques notions sur la hyalinose segmentaire et focale.

A. GN aiguë post-infectieuse
La forme typique est la GNA post-streptococcique. Le tableau rénal survient après un intervalle libre de 15 jours succédant à un épisode infectieux ORL ou cutané non traité par antibiotique.
Classiquement, elle se manifeste par un syndrome néphritique aigu.
Définition du syndrome néphritique :
- début brutal, installation en quelques jours ;
- insuffisance rénale aiguë ;
- protéinurie glomérulaire ;
- hématurie parfois macroscopique ;
- HTA ;
- œdèmes.
Une consommation du complément avec baisse du C3 et C4 est fréquemment observée.
La biopsie rénale montre une prolifération endocapillaire diffuse avec afflux de cellules inflammatoires. Dans les formes sévères, une prolifération extracapillaire est associée. En immunofluorescence, on observe des dépôts de C3 mésangiaux et dans la paroi des capillaires glomérulaires (dépôts dits en ciel étoilé). Parfois de volumineux dépôts granuleux de C3 en position extramembraneuse sont présents. Ils sont appelés «  humps  » lorsqu’ils sont vus en microscope optique.
Le traitement est exclusivement symptomatique.
Le pronostic est excellent dans la forme typique post-streptococcique : guérison sans séquelles chez 90 % des enfants et 80 % des adultes.

B. Les amyloses (Item 217)

1. Définitions
Les amyloses sont un ensemble de maladies caractérisées par le dépôt localisé au rein ou le plus souvent diffus, d’une substance amorphe constituée de protéines insolubles ayant une conformation fibrillaire, qui prennent la coloration du rouge Congo (du fait de l’organisation des dépôts en feuillets -plissés). Ces dépôts sont biréfringents en lumière polarisée.
On distingue :
- les amyloses AA (dérivées de la protéine AA), compliquant des maladies inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, recto-colite hémorragique, maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale, cancer (rein), infections prolongées (ostéomyélite, tuberculose, lèpre), dilatation des bronches ;
- les amyloses AL (dérivées de chaînes légères d’immunoglobulines, principalement lambda des gammapathies monoclonales isolées et des myélomes). Ces amyloses sont traitées dans le chapitre 16 ;
- les amyloses héréditaires.
2. Tableau clinique
Les amyloses sont fréquemment révélées par un syndrome néphrotique intense :
- sans hématurie ni HTA ;
- persistant malgré l’insuffisance rénale ;
- avec parfois présence de deux gros reins.
Le syndrome néphrotique est associé à d’autres localisations de la maladie, variables selon le type d’amylose :
- atteinte cardiaque, qui conditionne le pronostic de l’amylose AL +++ ;
- hépatomégalie ;
- macroglossie (amylose AL) ;
- multinévrite, neuropathie végétative ;
- diarrhée…

3. Pronostic et traitement
Il n’y a pas de traitement spécifique de l’amylose AA en dehors du traitement de la cause qui limite la progression des lésions. Dans la maladie périodique, la colchicine (ou plus rarement les molécules bloquant les effets de l’interleukine 1) prévient les crises douloureuses abdominales, les poussées fébriles, et également l’apparition des dépôts d’amylose, notamment dans le rein.
Le traitement de l’amylose AL est évoqué dans le chapitre 16.

C. La hyalinose segmentaire et focale (HSF)
La HSF correspond à une lésion histologique, non à une maladie.
- le diagnostic repose sur la biopsie rénale ;
- en microscopie optique, il existe des dépôts hyalins et des lésions de sclérose (hyalinose) segmentaire (seulement une partie du glomérule est touchée) et focale (dans certains glomérules).
- en immunofluorescence, on note la présence de quelques dépôts d’IgM et de C3 dans les lésions de HSF.
Lorsque cette lésion est isolée (sans autre anomalie histologique des glomérules) et associée à un syndrome néphrotique, elle s’intègre dans le syndrome néphrotique idiopathique.
- la lésion de HSF est présente dans 10 à 15 % des syndromes néphrotiques de l’enfant et 15 à 20 % des syndromes néphrotiques de l’adulte jeune notamment chez l’homme ;
- dans cette forme le syndrome néphrotique est volontiers impur avec hématurie et HTA, et parfois insuffisance rénale progressive.
- la lésion histologique d’HSF au cours du syndrome néphrotique idiopathique traduit une maladie plus sévère, et une moins bonne réponse au traitement par corticoïdes.
- dans les formes très précoces de l’enfant et/ou en cas de cortico-résistance, la recherche de mutation de gènes codant pour des protéines du podocyte (néphrine, podocyne) est nécessaire.
- Il y a un risque plus élevé d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale en 5 à 20 ans
- dans les formes idiopathiques le risque de récidive de la maladie sur le transplant rénal est élevé (30 à 35 %) avec un risque de perte du greffon ;

Diagnostic étiologique : les causes des HSF sont multiples (tableau 14).

Tableau  14 : Causes des HSF
•Réduction néphronique (protéinurie sans syndrome néphrotique) :
— agénésie rénale, hypoplasie rénale segmentaire
— reflux vésico-urétéral
— obésité
•Formes héréditaires liées à une mutation d’un gène d’une protéine du podocyte
•Infection par le VIH
•Autres :
— consommation d’héroïne, pamidronate
— drépanocytose et hypoxie rénale chronique
— Idiopathiques, de loin les plus fréquentes

Il est important de souligner que l’apparition de lésions de HSF est possible au cours de la plupart des néphropathies (pas seulement le syndrome néphrotique idiopathique) et est un mécanisme important d’aggravation des lésions rénales.


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