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Manuel de NÉPHROLOGIE 8 e édition
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ÉLÉMENTS DE PHYSIOLOGIE RÉNALE - Article complet -

UE 8. Circulation - Métabolismes

Manuel CUEN 2018 ÉLÉMENTS DE PHYSIOLOGIE RÉNALE

Le néphron

Le néphron est l’unité fonctionnelle du rein  ; chaque rein en contient environ 400 à 800 000. Chaque néphron comprend un glomérule et un tubule qui le suit. Le tubule est composé de différents segments spécialisés, qui permettent la modification de composition de l’ultrafiltrat glomérulaire (par phénomène de sécrétion et de réabsorption entre le fluide tubulaire et les capillaires), aboutissant à l’urine définitive. Le contrôle de ces échanges est assuré par des hormones et des médiateurs, d’origine systémique ou locale. Par ses fonctions exocrines et endocrines, le rein joue un rôle essentiel dans l’homéostasie du milieu intérieur.

 I. LA FILTRATION GLOMÉRULAIRE

A. Glomérule et filtration glomérulaire

La première étape de l’élaboration de l’urine est la formation de l’ultrafiltrat glomérulaire (ou urine primitive) par le passage de l’eau et des constituants du plasma à travers la barrière de filtration glomérulaire, séparant le plasma dans le capillaire glomérulaire de la chambre urinaire, par phénomènes mixte de convection et de diffusion. La barrière de filtration glomérulaire est constituée de 3 couches juxtaposées, qui sont, en allant de la lumière vasculaire à la chambre urinaire  :

- la cellule endothéliale qui a la particularité d’être fenêtrée ;

- la membrane basale glomérulaire constituée de substances amorphes collagène de type 4, de protéoglycane, de laminine, de podocalixine, et de petites quantités de collagène de type 3 et de type 5, de fibronectine et d’entactine  ;

- des prolongements cytoplasmiques (pédicelles) des podocytes, cellules d’origine épithéliale qui reposent sur la membrane basale glomérulaire, l’espace formé entre les pédicelles définissant la fente de filtration.

Les glycoprotéines de la membrane basale chargées négativement confèrent une sélectivité de charge qui modifie la diffusion des substances chargées (permselectivité). Des glycoprotéines (néphrine, podocine) présentes dans les espaces de filtration déterminés par les pédicelles limitent le passage des plus grosses protéines.

B. Constitution de l’urine primitive

Le débit sanguin rénal représente 20 à 25 % du débit cardiaque et est transmis en quasi-totalité aux glomérules. Ceci correspond à environ 1 L/min soit un débit plasmatique rénal (DPR, pour un hématocrite moyen de 40 %, d’environ 600 ml/min, réparti sur les deux reins. L’ultrafiltrat glomérulaire (urine primitive) est formé par phénomène mixte de convection du plasma (mécanisme majoritaire pour les électrolytes et substances dissoutes de faible poids moléculaire) et de diffusion (mécanisme minoritaire de façon globale mais qui est exclusif pour les molécules de taille intermédiaire telles les protéines de bas poids moléculaire). Le pourcentage du débit plasmatique rénal (DPR) qui est filtré (fraction de filtration = DFG/DPR) est de l’ordre de 20 %. Le Débit de Filtration Glomérulaire est donc d’environ 20 % x 600 ml/min = 120 ml/min soit 180 L/j.

La filtration des substances dissoutes dépend, pour la diffusion, de leur taille et de leur charge (une molécule diffusant d’autant mieux qu’elle est chargée positivement et qu’elle est de petite taille), et pour la convection des gradients de pression en présence. Le passage des protéines dans l’urine est négligeable au-delà d’un poids de 68 000 Dalton (= PM de l’albumine).

- +Les protéines filtrées sont pour l’essentiel réabsorbées en aval dans le tubule rénal  ; leur concentration dans l’urine définitive est inférieure à 200 mg/L. La protéinurie physiologique apparaît constituée à parts égales de protéines d’origine plasmatique (fragments d’immunoglobulines et albumine) et de la protéine de Tamm-Horsfall, mucoprotéine produite par les cellules de l’anse de Henle.

C. La filtration glomérulaire (FG)

Les deux déterminants physiques de la filtration glomérulaire sont la perméabilité de la barrière glomérulaire et la force motrice de pression de part et d’autre de la barrière, suivant la relation (Loi de Starling)

DFG = Kf x Puf.

+Kf, coefficient de filtration, produit du coefficient de perméabilité de la barrière de filtration et de la surface de filtration  ;

+Puf, pression d’ultrafiltration (Puf)  : PUF = Δ P – Δ π = (PCG – Pu) – (πCG – π u) [somme algébrique des gradients de pression hydrostatiques (P) et oncotiques (P) entre le capillaire glomérulaire (CG) et le compartiment tubulaire (U)].

+La concentration de protéines dans la chambre urinaire est habituellement minime et la pression oncotique résultante virtuellement nulle  ; la pression hydrostatique dans la chambre urinaire est sensiblement constante. En situation normale, la PUF dépend essentiellement de la pression hydrostatique intraglomérulaire, réglée par le jeu des résistances artériolaires pré- et post-glomérulaires (figure 1).

L’autorégulation rénale maintient constants le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire lors de variations de la pression artérielle moyenne entre 70 et 140 mmHg. L’autorégulation répond à deux mécanismes, le tonus myogénique (phénomène physique de contraction artériolaire afférente en réponse à l’augmentation de pression) et le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire (phénomène biologique conduisant à la contraction de l’artériole afférente lorsque le débit de Na dans le tubule distal augmente, ce qui intervient en cas d’augmentation de pression dans l’arbre vasculaire rénal).

Au total, les facteurs modulant la filtration glomérulaire sont  :

- les pressions hydrostatiques et oncotiques dans le capillaire glomérulaire  ;

- la pression hydrostatique dans la chambre urinaire (augmentée en cas d’obstacle sur la voie excrétrice)  ;

- le débit plasmatique glomérulaire  ;

- la perméabilité et la surface glomérulaires (qui peuvent varier sous l’influence de l’angiotensine II, par exemple)  ;

- le tonus des artérioles afférentes et efférentes.

Grâce aux mécanismes d’autorégulation, le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire demeurent pratiquement constants pour une gamme très étendue de pressions artérielles systoliques (de 80 à 200 mmHg).

En revanche, lorsque la pression artérielle systolique est inférieure à 80 mmHg, une diminution du flux sanguin rénal et de la filtration glomérulaire survient.

Chaque jour, les glomérules produisent environ 180 litres d’ultrafiltrat (Débit de Filtration Glomérulaire), pour un débit urinaire d’environ 1 à 2 litres/j, la différence étant réabsorbée par le tubule au cours du transit de l’urine primitive depuis la chambre urinaire jusqu’au système excréteur.

Figure 1. Hémodynamique glomérulaire

Figure 2. Sites de la réabsorption du sodium

 II. LA TRAVERSÉE TUBULAIRE

A. Organisation du tubule rénal

La formation de l’urine résulte de la succession de phénomènes d’échanges de solvant ou de solutés entre le fluide tubulaire et le capillaire péritubulaire, à travers des épithéliums spécialisés. Les échanges se font diversement par les voies trans- et paracellulaires, et sont assurés par des systèmes de transport spécifiques, fonctionnant grâce aux gradients chimiques ou électriques générés par l’activité de la NaK-ATPase, ou directement par l’hydrolyse de l’ATP. Tout au long du néphron, la majeure partie de la consommation d’oxygène du rein est dédiée à la réabsorption du sodium qui sert de «  force motrice  » à la réabsorption ou à la sécrétion d’autres électrolytes ou substances (acides aminés, glucose…).

B. Les conditions de l’équilibre

La filtration glomérulaire de chaque soluté (débit de substance filtrée) n’est pas directement régulée, car elle est égale au produit de la concentration plasmatique de la substance par le DFG.

L’ajustement des sorties rénales aux entrées digestives de chaque soluté (condition de l’homéostasie) se fait finement grâce aux phénomènes tubulaires de sécrétion et de réabsorption, sous contrôle hormonal spécifique (aldostérone pour le Na, ADH pour l’eau par exemple…)

Ajustement des entrées et sorties journalières  :

Eau  : 1,5 à 2 litres
Na   : 100-200 mmol (6 à 12 g/j)
K   : 70 mmol
Urée   : 1 g prot/6 mmol d’urée
Acides   : 1 mmol/kg
Osmoles   : 600
Créatinine   : 5-15 mmol (7-15 mg/kg/j)
pHU   : 5-7

-Quantités transportées  : quelques exemples

.Plasma---Urine primitive---Urine définitive
.ConcentrationConcentrationDébit journalierDébit journalier
H20 - - 180 L 1 à 2 L
GR 5 G/L 0 0
Albumine 40 g/L 0 0 0
Glucose 5 mM 5 mM 900 mmol 0
Créatinine 80 μM 80 μM 14 mmol 15 mmol
Na 140 mM 140 mM 2 500 mmol 10-200 mmol
K 4 mM 4 mM 720 mmol 10-200 mmol

C. Les étapes de la formation de l’urine

1. Le Tube Proximal (TCP) (figure 3)

Environ 2/3 de l’eau filtréepar le glomérule est réabsorbée pendant la traversée du tube proximal, soit près de 120 L/j. 2/3 du Na+ filtré est également réabsorbé, ce qui définit le caractère iso-osmotique de la réabsorption hydrosodée dans le TCP. Par conséquent, le fluide tubulaire est iso-osmotique au plasma à l’arrivée dans l’anse de Henle.

Le glucose est activement et entièrement réabsorbé à ce niveau, sous réserve que la glycémie ne dépasse pas 10 mmol par litre (au-delà, la charge filtrée dépasse la capacité de réabsorption du glucose par le TCP, le transport du glucose étant saturable).

Les bicarbonates sont entièrement réabsorbés, de façon couplé au Na, tant que leur concentration plasmatique est inférieure à 27 mmol par litre (transport saturable). Cette étape conditionne l’équilibre du bilan des acides réalisé plus en aval, dans le tube distal.

Il en est de même pour les acides aminés et d’autres acides organiques.

La réabsorption du phosphate se fait dans le TCP couplée au Na, et sous le contrôle hormonal de l’hormone parathyroïdienne (phosphaturiante).

La réabsorption du Ca++ à ce niveau est passive, elle suit celle du Na+ et de l’eau et représente 65 % du calcium filtré. Il y a une forte corrélation entre l’état d’hydratation extracellulaire et la réabsorption de calcium à ce niveau, du fait des variations de transport du sodium.

Dans cette partie du néphron, il existe une réabsorption importante d’acide urique, via des transporteurs spécifiques.

Figure 3. Processus de réabsorption dans la cellule tubulaire proximale

+Le phénomène moteur de la réabsorption est le transport actif de sodium réalisé par la NaK-ATPase présente au pôle basolatéral des cellules  ; le gradient de sodium créé entre le milieu urinaire apical et le milieu intracellulaire est très favorable à une entrée de sodium dans la cellule. Le transport des substances dissoutes est couplé à celui du sodium  ; il est réalisé par des protéines de transport spécifiques, qui fonctionnent dans le sens d’une réabsorption (co-transport) ou d’une sécrétion (contre-transport). La réabsorption de ces substances dissoutes crée un gradient osmotique très faible entre les milieux intra- et extracellulaires  ; cependant, la perméabilité de cette partie du tubule est très élevée (épithélium «  lâche  », forte expression des canaux à eau) et ce faible gradient osmotique suffit à générer une réabsorption d’eau très importante, quasi iso-osmotique. Les quantités transportées dépendent du nombre d’unités disponibles  ; le transport est donc limité et saturable. L’augmentation de la quantité d’un substrat au-delà d’un seuil (Tm ou capacité maximale de transport, normalement de l’ordre de 10 mmol/L pour le glucose, 27 mmol/L pour les bicarbonates) ou l’altération de la fonction de ce segment vont entraîner l’apparition dans l’urine d’une quantité anormale de ce substrat  : la glycosurie, la bicarbonaturie, l’amino-acidurie traduisent l’atteinte tubulaire proximale, qui peut toucher l’ensemble des systèmes de transport (syndrome de Fanconi, complet ou incomplet).

2. Anse de Henle (figure 4)

Dans ce segment du néphron, il existe réabsorption découplée du Na et de l’eau (réabsorption d’H20 sans Na+ dans la branche descendante et réabsorption active de Na+ sans H20 dans la branche ascendante). Le transport de NaCl est assuré dans l’anse large ascendante par un co-transport Na-K-2Cl (= NKCC2) dont l’activité est couplée à celle d’autres canaux ioniques. L’activité de ce système génère un faible gradient électrique qui permet la réabsorption de calcium. Le co-transport Na-K-2Cl est inhibé par les diurétiques de l’anse, bumétanide ou furosémide  ; des mutations de ce système de réabsorption sont observées dans le syndrome de Bartter .

La réabsorption dissociée de Na et d’H2O, associée à un phénomène de multiplication à contre-courant, possible grâce à la disposition en épingle à cheveux de l’anse de Henle et des vasa recta qui l’accompagne, induit un gradient de concentration cortico-papillaire (osmolarité interstitielle corticale à 290 mOsM jusqu’à une osmolarité interstitielle et tubulaire à 1 200 mOsM)

Ainsi, à la fin de l’anse de Henle

- 25 % supplémentaires de la charge filtrée en Na et en H20 ont été réabsorbés

- le fluide tubulaire a subi un phénomène de concentration-dilution conduisant à l’établissement d’un gradient de concentration cortico-papillaire interstitiel, nécessaire à la réabsorption d’H20 ADH dépendante dans le canal collecteur.

Figure 4. Réabsorption du sodium dans l’anse large ascendante de Henle

Dans l’anse large ascendante de Henle les cations divalents (Ca++ et Mg++) sont réabsorbés par voie para-cellulaire (20 % de la charge filtrée),

3. Tube contourné distal (TCD) (figure 5)

À l’entrée dans le TCD, le fluide tubulaire est isotonique au plasma. La réabsorption de sodium y est assurée par un co-transport NaCl, inhibé par les diurétiques thiazidiques (figure 5). Le tube distal étant imperméable à l’eau, l’osmolarité du fluide tubulaire diminue pour atteindre ici sa valeur minimale, soit 60 mOsmol/L (le TCD est le segment dit de dilution).

La mutation inactivatrice de ce transporteur est responsable du syndrome de Gitelman .

Figure 5. Réabsorption du sodium dans le tube contourné distal

Dans le tube distal, le Ca++ est réabsorbé de façon active par voie transcellulaire par le canal épithélial au Ca ECaC (ou TRPV5), il est séquestré dans la cellule et finalement transporté au pôle baso-latéral par une Ca-ATPase ou un échangeur Ca-Na.

4. Canal collecteur (figure 6)

C’est dans cette partie du néphron que se fait l’ajustement final de l’excrétat urinaire aux entrées (fonction d’homéostasie), sous la dépendance de diverses influences hormonales. Ceci concerne la concentration de l’urine (bilan de l’eau), la sécrétion de potassium (bilan du K+), l’acidification de l’urine (bilan des H+), et la réabsorption de sodium (bilan du Na+).

La réabsorption de sodium est assurée dans le tube collecteur par le canal sodium (ENac) apical des cellules principales, stimulée par l’aldostérone et inhibée par l’amiloride (figure 6). Une sécrétion de potassium est couplée à la réabsorption de sodium par ENac. À la différence des diurétiques agissant plus en amont dans le tubule, les diurétiques inhibant ce canal n’augmentent pas la sécrétion de potassium et sont dits «  épargneurs de potassium  » (ils sont même à risque d’hyperkaliémie).

- La mutation activatrice des sous-unités du canal sodique a été identifiée comme étant responsable du syndrome de Liddle qui réalise un tableau d’hyperaldostéronisme primaire avec hypertension artérielle, hypokaliémie et aldostéronémie basse, très sensible à l’amiloride mais résistant aux inhibiteurs compétitifs de l’aldostérone.

La réabsorption de l’eau permettant l’ajustement de l’osmolalité finale de l’urine est sous la dépendance de l’hormone antidiurétique ADH (bilan de l’eau)  :

- en cas de déshydratation intracellulaire (situation de privation hydrique)  :

  • l’hormone antidiurétique est sécrétée et entraîne une augmentation de la perméabilité à l’eau du tube collecteur
  • l’eau est alors réabsorbée de façon passive dans l’interstitium le long d’un gradient entre l’intérieur du tubule et l’interstitium environnant, lui-même favorisée par le gradient cortico-papillaire,
  • les urines définitives sont concentrées.

- en cas d’hyperhydratation intracellulaire (situation d’excès d’eau)  :

  • la sécrétion d’hormone antidiurétique est supprimée,
  • e tube collecteur reste imperméable à l’eau,
  • et les urines définitives sont donc diluées.

Cet ajustement homéostatique final de l’excrétion du sodium d’une part et de l’eau d’autre part se fait de façon indépendante, permettant une régulation dissociée du VEC (dépendant du bilan du Na) et du VIC (dépendant du bilan de l’eau).

+La réabsorption de NaCl dans le TCD abaisse l’osmolalité urinaire jusqu’à un minimum de 60 à 100 mOsm/­kg d’eau. En aval, en l’absence d’ADH, le canal collecteur est imperméable à l’eau  ; l’urine éliminée a alors une osmolalité très basse. L’ADH provoque l’insertion d’aquaporines-2 dans les cellules de ce segment  ; du fait du gradient osmotique entre l’intérieur du tubule et l’interstitium, il se crée alors un flux osmotique d’eau du tubule vers l’interstitium. Les diurétiques de l’anse, en inhibant la réabsorption de Na dans l’anse de Henle, limite l’établissement du gradient cortico-papillaire et donc la capacité du rein à concentrer les urines (altération du pouvoir de concentration). A contrario, les diurétiques thiazidiques, en inhibant la réabsorption de Na dans le TCD, limite la capacité du rein à diluer les urines (trouble des fonctions de dilution), exposant au risque d’hyponatrémie en cas d’apports hydriques élevés.

Le canal collecteur assure également l’homéostasie des H+ et donc la régulation de l’équilibre acido-basique, en assurant une sécrétion nette de protons H+ dans le fluide tubulaire par les cellules intercalaires de type A (le TCP n’assurant que la réabsorption des bicarbonates filtrés par le glomérule, sans excrétion nette d’H+).

L’excrétion d’H+ par le canal collecteur se fait
- soit minoritairement sous forme d’H+ libre (le pH urinaire normal est acide, entre 5 et 6, mais peut varier de 4,5 à 8)
- soit pris en charge par des accepteurs de protons acides tels le phosphate (acidité titrable) et surtout sous forme d’ion ammonium

+Le NH3 produit par les cellules du tube proximal diffuse facilement dans les différents compartiments capillaires et tubulaires  ; après fixation d’un H+, le NH4+ formé reste «  trappé  » dans la lumière du tube distal, et contribue à l’élimination de la charge acide.

Figure 6. Réabsorption du sodium dans le tube collecteur cortical

 III. FONCTIONS ENDOCRINES DU REIN

De nombreuses substances à activité biologique sont synthétisées dans le rein et exercent un effet soit paracrine (fonctions de transport, d’activités métaboliques, ou de la croissance des cellules rénales) soit systémique (endocrine).

A. Vitamine D

La forme active de la vitamine D [1,25 (OH)2– vitamineD3 ou calcitriol] est produite dans les cellules tubulaires proximales, à partir de son précurseur hépatique, la 25 (OH) vitamine D3, sous l’effet de la un alpha-hydroxylase. L’activité de cette enzyme est augmentée par la PTH. La forme active de la vitamine D augmente l’absorption digestive et rénale de calcium, et l’absorption intestinale de phosphate.

B. Érythropoïétine (EPO)

C’est une glycoprotéine produite par des cellules interstitielles péritubulaires fibroblastiques en réponse aux variations de la pression partielle tissulaire en O2. L’EPO produite en réponse à l’hypoxie cellulaire, physiologique (altitude) ou pathologie (pathologies respiratoires par exemple), et stimule la production des globules rouges par la moelle osseuse.

C. Système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

La rénine, sécrétée au niveau de l’appareil juxta-glomérulaire en réponse aux variations de la volémie, active par protéolyse l’angiotensinogène circulant d’origine hépatique  ; l’enzyme de conversion transforme l’angiotensine I libérée en angiotensine II (figure 6).
L’angiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs puissants (via son récepteur AT1) et stimule la sécrétion cortico-surrénalienne d’aldostérone, favorisant la rétention de Na et la sécrétion de K+ et de H+.
Les stimuli de la sécrétion de rénine sont  :
- l’hypovolémie ou la baisse de la pression artérielle  ;
- le système nerveux sympathique  ;
- l’augmentation de la concentration en chlorure de sodium au niveau de la macula densa (= feedback tubulo-glomérulaire).

L’inhibition du SRAA par des médicaments agissant à différents niveaux de la cascade d’activation (figure 7) est largement utilisée en clinique (HTA, insuffisance cardiaque, progression des néphropathies).

Figure 7. Physiologie du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA)

Figure 8. Médicaments inhibant le SRAA

 IV. Divers

L’endothéline est un peptide produit dans le rein par les cellules endothéliales, les cellules mésangiales et tubulaires  ; c’est le plus puissant peptide vasoconstricteur connu.
Prostaglandines PG  : le principal effet des PG est de moduler l’action de certaines hormones sur l’hémodynamique rénale ou les transports tubulaires. Les PG sont surtout produites par les cellules du canal collecteur médullaire et les cellules interstitielles, et à un moindre degré dans le cortex par les cellules mésangiales et artériolaires glomérulaires.

Certaines sont  :
- vasodilatatrices et hypotensives (prostacycline)  ;
- d’autres ont un effet vasoconstricteur (thromboxane).

Des facteurs de croissance (Epidermal growth factor, HGF, IGF-1) sont produits dans le rein  ; ils interviennent dans la croissance des cellules tubulaires.

Système kinine-kallicréine rénal  : les kinines sont vasodilatatrices et augmentent le débit sanguin rénal mais diminuent les résistances rénales et ne modifient pas la filtration glomérulaire. Les effets des kinines sont potentialisés par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion qui empêchent leur dégradation.

Catabolisme rénal des hormones peptidiques  :

- les peptides et petites protéines filtrées sont dégradés par les cellules tubulaires. Ce catabolisme tubulaire participe à la régulation de l’activité hormonale  ; il permet aussi d’éviter la perte nette d’acides aminés qui résulterait de leur fuite urinaire  ;
- la concentration plasmatique de certaines hormones polypeptidiques (insuline) peut ainsi s’élever au cours d’une insuffisance rénale, par suite d’une augmentation de leur durée de vie.


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