Deux types de désordres peuvent être à l’origine d’une hypercalcémie.
Le premier est une augmentation primitive, injustifiée, de sécrétion d’hormone parathyroïdienne. Dans cette situation, l’augmentation de la concentration de PTH induit une augmentation de la mobilisation du calcium osseux et une augmentation de la réabsorption tubulaire rénale de calcium filtré, l’ensemble aboutissant nécessairement à une augmentation de la calcémie ; celle-ci se stabilise à une nouvelle valeur, plus élevée que la valeur normale, pour laquelle les entrées d’origine osseuse et les sorties rénales redeviennent identiques. Dans cette nouvelle situation, le bilan de calcium et, en grande partie, la masse minérale osseuse, restent inchangés par comparaison avec une situation normale. Dans sa forme habituelle, l’hyperparathyroïdie primitive est un exemple typique d’hypercalcémie "en équilibre".

La seconde situation est celle d’une altération primitive du remodelage osseux, résultant en une augmentation importante de la résorption osseuse nette, une diminution de la masse minérale osseuse et un bilan de calcium négatif. Ceci s’observe lorsqu’une augmentation de la résorption ostéoclastique s’associe à une formation osseuse ostéoblastique découplée (c’est à dire non augmentée voire inhibée). L’important flux net de calcium dans le liquide extracellulaire qui en résulte peut dépasser la capacité du rein à éliminer le calcium, provoquant une hypercalcémie progressive appelée hypercalcémie “en déséquilibre”. En présence de l’hypercalcémie, la concentration sérique de PTH est basse, adaptée, et la calciurie est élevée, reflétant l’entrée excessive de calcium dans le liquide extracellulaire. L’hypercalcémie qui complique l’évolution de certaines néoplasies est un exemple typique d’hypercalcémie “en déséquilibre”.