Luc FRIMAT - Service de Néphrologie – CHU Nancy
Bertrand DUSSOL – Service de néphrologie – CHU Marseille
ADAPTATION des FONCTIONS RENALES à la REDUCTION NEPHRONIQUE (maj mars 2016)
L’insuffisance rénale résulte d’une destruction de néphrons qui ampute progressivement et, d’intensité variable, les différentes composantes de la fonction rénale. Nous verrons 1) les modifications hémodynamiques glomérulaires à l’origine du processus physiopathologique de progression du déclin de la fonction rénale, et 2) les modifications fonctionnelles et structurales d’adaptation et de compensation qui permettent de maintenir l’homéostasie de l’organisme jusqu’au stade ultime de la maladie rénale chronique.
I. Adaptation anatomique et fonctionnelle des glomérules
La réduction néphronique s’accompagne d’une hypertrophie compensatrice des néphrons sains restants. Ces modifications ont été étudiées expérimentalement chez le rat après néphrectomie des 5/6ème (néphrectomie totale unilatérale associée à une néphrectomie controlatérale des deux tiers). On observe une hyperfiltration glomérulaire dans les glomérules sains secondaire une vasodilatation des artérioles afférentes et une vasoconstriction des artérioles efférentes (figure[fond or] 1)[/fond or]. Cette dernière résulte d’une stimulation du système rénine angiotensine. Ces modifications hémodynamiques rénales sont responsables d’une augmentation de la pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires, et donc du gradient de pression transcapillaire. En conséquence, le débit de filtration de chaque néphron sain augmente :
– débit de filtration glomérulaire (DFG) = Kf [(Phcg – Phcb) – (Po cg – Po cb)],
Kf = coefficient de perméabilité du glomérule
Ph = pression hydrostatique
Po = pression oncotique
cg = capillaire glomérulaire
cb = capsule de Bowman
L’augmentation de la pression transcapillaire induit (figure 2) :
– une stimulation des cellules mésangiales qui prolifèrent, s’hypertrophient et synthétisent des facteurs profibrosants
– une souffrance des cellules podocytaires qui peuvent se détacher conduisant à un collapsus du floculus et des lésions de fibrose dans la chambre urinaire
– une modification de la barrière de filtration glomérulaire responsable d’une protéinurie corrélée à l’intensité de l’hyperfiltration.
L’ensemble de ces modifications entraînent une augmentation du volume des glomérules intacts. Celle-ci occasionne, à son tour, les mêmes modifications mésangiales et podocytaires, source de hyalinose segmentaire et focale (dite « de réduction néphronique » et de glomérulosclérose
Une partie des protéines filtrées est réabsorbée et catabolisée dans le tube proximal. La réabsorption massive de protéines par les cellules tubulaires peut induire une production de facteurs profibrosants (TGFβ…), une altération des cellules tubulaires, une transdifférentiation des cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses (appelée transition épithélio-mésenchymateuse). Ces modifications conduisent à une destruction des cellules tubulaires rénales, à une fibrose interstitielle, puis à une insuffisance rénale chronique (figure 3).
Cette adaptation hémodynamique et structurale secondaire à la réduction néphronique participe à la progression des lésions de fibrose rénale. Ce processus évolue en cercle vicieux : la réduction néphronique entraine la destruction des néphrons fonctionnels restants qui majore à son tour l’amputation néphronique. La diminution du nombre de néphrons fonctionnels s’accompagne du déclin de la fonction rénale.
Il faut souligner que ce processus physiopathologique se développe quand la réduction néphronique dépasse significativement 50%. Une néphrectomie unilatérale chez l’animal, ou chez l’homme, comme par exemple au cours d’un don de rein, n’induit pas de progression d’une l’insuffisance rénale en l’absence d’anomalie du rein controlatéral.
Le rôle du système rénine angiotensine dans ce processus physiopathologique a été parfaitement démontré dans le modèle de réduction chez le rat. Le blocage du système rénine angiotensine prévient le développement des lésions de glomérulosclérose et empêche la progression de l’insuffisance rénale chronique chez l’animal comme chez l’homme. L’utilisation des bloqueurs du système rénine-angiotensine est la principale mesure de néphroprotection.
II. Maintien de l’homéostasie au cours de la réduction néphronique
Le rein est le principal organe qui permet de maintenir l’équilibre homéostasique de l’organisme. La perte progressive de la fonction rénale s’accompagne de modifications adaptatives, permettant le maintien de l’homéostasie jusqu’à un DFG entre 30 et 15 ml/min/1,73m2. En deçà , des troubles hydro-électrolytiques majeurs apparaissent avec un retentissement clinique.
L’hyperfiltration glomérulaire secondaire à la réduction néphronique, s’accompagne d’une augmentation de la charge filtrée en osmoles par les néphrons sains. Le débit d’eau et d’osmoles augmente dans les néphrons fonctionnels.
[bleu]1 Bilan de l’eau[/bleu]
Au cours de la réduction néphronique, la capacité de concentrer et de diluer les urines est altérée. En physiologie, l’osmolalité des urines peut varier de 40 à 1200 mOsm/kg. Au cours de la réduction néphronique, la capacité d’adaptation du rein est moindre et se rapproche de celle du plasma (soit environ 300 mOsm/kg). L’élimination de la charge osmotique quotidienne, soit environ 600 mOsm, nécessite donc une diurèse obligatoire d’environ 2 litres. Les apports hydriques doivent être adaptés à cette perte obligatoire. A un stade avancé, un apport hydrique important (supérieur à 2 litres) peut dépasser les capacités de dilution et entraîner une hyperhydratation. Inversement, une réduction des apports hydriques peut entraîner une déshydratation.
[bleu]2 Bilan du sodium[/bleu]
a - Diminution de la capacité à excréter une charge sodée
La diminution du DFG s’accompagne d’une diminution globale de la charge filtrée en sodium en raison de la baisse du nombre de néphrons. Cependant, la diminution de la réabsorption tubulaire de sodium permet de maintenir l’excrétion du sodium malgré la baisse de la charge filtrée ; l’excrétion fractionnelle du sodium (EFNa) qui est normalement de 0,5 à 1% peut atteindre 25%.
Par exemple, pour des apports alimentaires de 119 mmol/j de Na (soit 7 g de NaCl car 1 g de NaCl= 17 mmol de Na), l’élimination correspond, si la fonction rénale est normale, à 0,5% du Na filtré (quantité de Na excrétée dans l’urine (UNa*V) : 120 ml/min x 0,140 mmol/ml x 1440 min/j = 24192 mmol/j ; Fraction filtrée du Na= Na urinaire/Na filtré=119/24192 = 0,5%), si le DFG est à 10 ml/min/1,73m², à 6% du Na filtré (10 ml/min x 0,140 mmol/ml x 1440 min/j = 2016 mmol/j, soit fraction filtrée du Na= Na urinaire/Na filtré=119/2016 = 6%). Cette augmentation de l’excrétion fractionnelle de sodium, comme celle du potassium et d’autres substances dissoutes permet le maintien de l’homéostasie en cas d’IRC même sévère. C’est pourquoi la restriction sodée ne doit pas être systématique. Elle se justifie en présence d’une hypertension artérielle ou d’un syndrome œdémateux.
b-Diminution de la capacité à retenir le sodium en situation de déplétion sodée
Un individu sain est capable de réduire la natriurèse à moins de 5 mmol/j en situation de déplétion sodée. En cas de réduction néphronique, l’augmentation de la charge filtrée osmolaire induit une diurèse osmotique à l’origine de pertes obligatoires de 10 à 40 mmol/j de sodium.
[bleu]3 .Bilan du potassium[/bleu]
La capacité d’excrétion rénale globale du potassium diminue avec la réduction du DFG. Dans les néphrons sains restants, l’excrétion fractionnelle de potassium augmente et permet de maintenir la kaliémie dans la fourchette de normalité jusqu’à un stade tardif. L’augmentation de l’excrétion fractionnelle de potassium est secondaire à (i) l’élévation de la kaliémie et (ii) la stimulation de l’aldostérone qui tous les deux favorisent la sécrétion de potassium par les cellules principales du tube contourné distal et du tube collecteur. L’aldostérone induit également une augmentation de la sécrétion du potassium par les cellules épithéliales digestives. Au stade sévère de la maladie rénale chronique, un apport potassique important peut dépasser les capacités d’excrétion rénale et entraîner une hyperkaliémie.
[bleu]4. Bilan des ions H+[/bleu]
L’acidose métabolique chronique est une complication courante de l’insuffisance rénale chronique. Son développement est secondaire à l’incapacité des néphrons restants d’excréter la charge acide quotidienne de l’ordre de 1 mmol/kg/j. Deux mécanismes compensateurs interviennent. L’ammoniogénèse est augmentée dans les néphrons fonctionnels pour compenser la perte néphronique. En plus, les ions H+ en excès sont captés par les tampons osseux. L’apparition de l’acidose métabolique est donc fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale, de l’apport alimentaire en ion H+et des capacités de l’os de tamponner les ions H+.
[bleu]5. Métabolisme phospho-calcique[/bleu]
[bleu marine]a)Le phosphate[/bleu marine]
Le tubule proximal assure la réabsorption de la majeure partie du phosphate filtré. La réduction néphronique entraine un bilan positif du phosphate stimulant deux hormones (FGF-23 par les ostéocytes et PTH par les parathyroides) qui diminuent la réabsorption proximale des phosphates et donc entrainent une élévation de l’excrétion fractionnelle du phosphate. L’augmentation du FGF-23 précède celle de la PTH au cours de la maladie rénale chronique. Lorsque les apports alimentaires (environ 40 à 60 mmoles/j) dépassent ce processus d’adaptation, il survient une hyperphosphatémie.
[bleu marine]b) Le FGF-23 inhibe la synthèse de la 1- hydroxylase tubulaire nécessaire à la production de la forme active de vitamine D (calcitriol). La baisse de calcitriol entraine une réduction de l’absorption digestive de phosphate, limitant ainsi les entrées de phosphates dans l’organisme. Vitamine D active (calcitriol)[/bleu marine]
La réduction néphronique détermine une diminution de la capacité de la 1 alpha-hydroxylase produisant la forme active di-hydroxylée (1-25) de la vitamine D (ou calcitriol) par les cellules tubulaires proximales. Le déficit en calcitriol limite l’absorption intestinale du calcium, ce qui entraine une hypocalcémie. L’hypocalcémie à son tour génère une élévation secondaire de la PTH ce qui stimule la réabsorption tubulaire distale du calcium et la libération du calcium osseux.
Calcium
La baisse du taux plasmatique du calcium ionisé est directement perçue par le récepteur du calcium extracellulaire ou « calcium sensor » (CaS) exprimé dans les cellules parathyroïdiennes et les cellules tubulaires rénales. La stimulation du CaS au niveau des cellules parathyroïdiennes induit la libération et la synthèse de PTH qui stimule la réabsorption rénale de calcium au niveau du tube distal.
[bleu] III. Conclusion[/bleu]
La capacité d’adaptation du rein à la réduction néphronique est importante et permet de maintenir l’homéostasie de l’organisme jusqu’au stade sévère de l’insuffisance rénale chronique ce qui explique le caractère tardif des symptômes cliniques.
Au sein des glomérules, l’augmentation de la pression transcapillaire induit une hyperfiltration qui est délétère à long terme par le développement des lésions de glomérulosclérose. Les modifications structurales du glomérule sont prévenues chez l’animal par l’administration d’un bloqueur du système rénine angiotensine.
IV. QCM
La réduction néphronique entraine :
– A Une élévation de la pression hydrostatique dans les capillaires glomérulaires
– B Une vasoconstriction de l’artériole afférente du glomérule
– C Une protéinurie glomérulaire
– D Une modification du coefficient de perméabilité du glomérule
– E Une diminution du volume des glomérules intacts
Réponses : A, C
Sur l’équilibre hydrosodé, la réduction néphronique sévère entraine :
– A Une augmentation de la capacité du rein à concentrer les urines
– B Une diminution de la charge filtrée du Na
– C Une augmentation de la réabsorption tubulaire du Na
– D Une augmentation de l’excrétion fractionnelle du Na
– Un risque d’hyperhydratation
Réponses : B, D et E
Sur l’équilibre phosphocalcique, la réduction néphronique entraine :
– A Une élévation du FGF 23
– B Une hypophosphatémie
– C Une augmentation de la 1-25 diOH vitamine D3 (calcitriol)
– D Une augmentation de la parathormone
– E Une diminution de la calciurie
Réponses : A, D et E